Tumor vaskular intraokular (intraocular vascular tumors) adalah istilah umum untuk tumor jinak dan lesi malformasi vaskular yang berasal dari dalam bola mata.
Secara garis besar dibagi menjadi hemangioma (proliferasi tumor) dan malformasi vaskular (kelainan bawaan). Lesi tumor meliputi hemangioblastoma retina, hemangioma koroid, dan tumor vaskular proliferatif retina (VPT), sedangkan malformasi vaskular kongenital meliputi hemangioma kavernosa retina dan malformasi arteriovenosa retina (sindrom Wyburn-Mason).
Hemangioblastoma Retina
Nama lain: retinal hemangioblastoma
Karakteristik: Lesi bulat berwarna merah. Disertai pembuluh darah nutrisi yang melebar dan berkelok-kelok.
Penyakit sistemik terkait: Penyakit VHL (warisan dominan autosomal). Terjadi pada sekitar 60% pasien VHL. 1)
Hemangioma Koroid
Tipe terbatas: Sporadis. Massa hemisferis oranye-merah. Sering terjadi pada usia 20-40 tahun.
Tipe difus: Terkait dengan sindrom Sturge-Weber. Temuan fundus seperti “saus tomat”.
Penyakit sistemik terkait: Tipe difus terkait dengan sindrom Sturge-Weber (nevus flammeus wajah + glaukoma).
Tumor Proliferatif Vaskular Retina
Nama lain: VPT (vasoproliferative tumor of the retina)
Ciri: Massa vaskular merah muda kekuningan di perifer. Tidak memiliki pembuluh darah nutrisi.
Klasifikasi: Dibagi menjadi primer (74%) dan sekunder (26%). Sering terjadi pada usia 30-40 tahun.
Tumor vaskular intraokular diklasifikasikan menjadi 5 jenis berikut.
Penyakit VHL (penyakit von Hippel-Lindau) adalah penyakit autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi pada gen penekan tumor VHL di lengan pendek kromosom 3 (3p25-26). Prevalensinya sekitar 1 dari 36.000 orang, dan jumlah pasien di Jepang diperkirakan 600–1.000 kasus. 1)
Selain hemangioma kapiler retina, dapat disertai hemangioblastoma serebelum dan medula spinalis, karsinoma sel ginjal jernih, feokromositoma, kista pankreas, dan tumor sistemik lainnya. Lesi retina biasanya muncul sebelum usia 30 tahun, dan pada separuh kasus bersifat bilateral dan multipel. 1)
Semua tumor vaskular intraokular bersifat jinak dan tidak mengalami transformasi ganas. Namun, pada hemangioma kapiler retina yang terkait dengan penyakit VHL, terdapat risiko keganasan sistemik (seperti karsinoma sel ginjal, feokromositoma). Jangan hanya mengandalkan temuan okular; diperlukan manajemen sistemik.
Gejala subjektif untuk setiap jenis tumor ditunjukkan di bawah ini. Tumor kecil seringkali asimtomatik.
Berikut adalah ringkasan temuan fundus yang khas untuk setiap jenis tumor.
| Jenis Tumor | Usia Onset | Temuan Khas |
|---|---|---|
| Hemangioma Kapiler Retina | 10–30 tahun | Lesi bulat merah + pembuluh darah nutrisi melebar |
| Hemangioma retina spons | Usia 20-40 tahun | Lesi kistik seperti anggur |
| Hemangioma koroid (terbatas) | Usia 20-40 tahun | Massa hemisferik oranye kemerahan |
| Angioma koroid (difus) | Anak hingga dewasa | Fundus seperti saus tomat |
| Malformasi arteri-vena retina | Kongenital | Anastomosis langsung arteri-vena |
| VPT | 30-40 tahun | Massa vaskular perifer berwarna merah muda kekuningan |
Tampak sebagai lesi bulat merah di retina perifer superior temporal dan inferior temporal. Ditandai dengan adanya pasangan arteri nutrisi yang melebar dan berkelok-kelok serta vena drainase yang mengalir ke tumor. Pada tipe juxtapapiler (endofitik dan eksofitik), pembuluh darah nutrisi tidak jelas sehingga diagnosis sering terlambat.
Perubahan yang terjadi seiring perkembangan lesi adalah sebagai berikut:
Pada penyakit VHL stadium lanjut, tekanan intraokular dapat meningkat hingga >45 mmHg, terjadi dilatasi pembuluh darah konjungtiva yang nyata, dan hilangnya persepsi cahaya. 2)
Tumor hemangioma koroid berbentuk setengah bola berwarna jingga kemerahan, dengan diameter 3-7 mm dan ketebalan 1-3 mm. Sering terjadi di kutub posterior dalam jarak 2 diskus optikus dari saraf optik atau fovea.
Berkaitan dengan sindrom Sturge-Weber. Seluruh fundus mata tampak kemerahan jingga dan digambarkan seperti “saus tomat”. Terdapat nevus flammeus (port-wine stain) pada wajah ipsilateral. Glaukoma sekunder menjadi masalah.
Diklasifikasikan menjadi tiga kelompok menurut klasifikasi Archer.
Unilateral dan non-herediter, pada sindrom Wyburn-Mason, disertai malformasi arteriovenosa SSP (mesensefalon, talamus).
Massa vaskular kuning-merah muda yang sering muncul di retina perifer inferior temporal, berbeda dengan hemangioma kapiler retina karena tidak memiliki pembuluh darah nutrisi yang melebar. Sering disertai eksudasi retina dan ablasi retina eksudatif. VPT sekunder terjadi setelah retinitis pigmentosa, uveitis, atau trauma okular.
Keduanya terlihat sebagai massa vaskular di retina perifer, tetapi ada perbedaan. Hemangioma kapiler retina memiliki pasangan arteri nutrisi yang melebar dan berkelok-kelok serta vena drainase yang jelas, sedangkan VPT tidak memiliki pembuluh nutrisi yang menonjol. Angiografi fluorescein (FA) juga menunjukkan pola pengisian yang berbeda, berguna untuk membedakan.
Penyakit VHL adalah kelainan autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi pada gen penekan tumor VHL di 3p25-26. 1) Menurut hipotesis “two-hit”, tumor terbentuk ketika mutasi somatik pada alel lainnya (hit kedua) terjadi selain mutasi germline (hit pertama). 1)
Hemangioma kapiler retina sporadik (penyakit von Hippel) juga ada, tetapi 45% kasus sporadik pada usia di bawah 10 tahun kemudian didiagnosis sebagai penyakit VHL, sehingga pemeriksaan sistemik menyeluruh penting terutama pada kasus usia muda.
Dianggap sebagai jenis hamartoma, dan latar belakang genetik yang jelas belum teridentifikasi. Pada tipe difus, telah terbukti terkait dengan sindrom Sturge-Weber (angiomatosis trigeminal).
Merupakan malformasi vaskular kongenital, diduga disebabkan oleh kelainan pembentukan pembuluh darah pada tahap perkembangan. Pada hemangioma kavernosa familial, dapat terjadi kombinasi dengan hemangioma kavernosa serebral.
Merupakan lesi didapat, dibagi menjadi VPT sekunder yang terjadi setelah retinitis pigmentosa, uveitis intermedia, atau operasi intraokular, dan VPT primer yang idiopatik. Dianggap sebagai proliferasi reaktif sel glial dan kapiler.
Ya, perlu. Meskipun tampak sebagai kasus sporadis, terutama pada anak di bawah 10 tahun, 45% kemudian terbukti menderita VHL. Karena VHL disertai komplikasi yang mengancam jiwa seperti kanker ginjal, feokromositoma adrenal, dan hemangioblastoma serebelar, pemeriksaan menyeluruh meliputi tes genetik, MRI/CT abdomen, dan MRI otak dan sumsum tulang belakang dianjurkan. 1)
Untuk diagnosis tumor pembuluh darah intraokular, kombinasi pemeriksaan slit-lamp, funduskopi dengan pupil dilatasi, dan berbagai pencitraan digunakan.
Setiap jenis tumor menunjukkan pola pengisian yang khas.
FA untuk Hemangioma Kapiler
Fase arteri: Pengisian cepat dari arteri aferen. Tumor itu sendiri menjadi hiperfluoresen dini.
Fase akhir: Kebocoran fluoresen dari tumor ke dalam vitreus. Pada tipe juxtapapiler, interpretasi harus hati-hati.
FA untuk Hemangioma Kavernosa
Karakteristik: Pengisian sangat lambat pada pembuluh darah kistik. Pembentukan level cairan akibat lapisan plasma-sel darah merah (level F/RBC).
Kebocoran: Tidak ditemukan kebocoran fluoresein. Hal ini menjadi titik pembeda penting dengan hemangioma kapiler.
FA pada Hemangioma Koroid
Awal: Hiperfluoresensi sangat awal pada fase arteri (khas untuk hemangioma koroid).
Akhir: Pewarnaan seragam seluruh tumor. Tepi tumor menunjukkan fluoresensi yang lebih kuat.
ICGA berguna untuk menggambarkan seluruh hemangioma koroid. ICGA memungkinkan evaluasi rinci penyebaran tumor dan struktur pembuluh darah koroid. Pada tipe difus, rentang lesi menjadi lebih jelas dibandingkan FA.
Berguna untuk memantau ablasi retina eksudatif dan cairan intraretina. Juga digunakan untuk memantau efek pengobatan. Pada hemangioma kapiler retina, dievaluasi struktur berlapis tumor itu sendiri dan perubahan eksudatif di sekitarnya.
Hemangioma koroid menunjukkan bentuk fusiform (datar hemispherical) dengan karakteristik gema internal yang tinggi. Ini adalah temuan penting untuk membedakannya dari melanoma koroid (gema internal rendah). Evaluasi dilakukan dengan kombinasi ultrasonografi mode A dan mode B.
Jika dicurigai penyakit VHL, dilakukan CT/MRI abdomen dan MRI otak dan sumsum tulang belakang sebagai skrining lesi sistemik. Tujuannya adalah mencari karsinoma sel ginjal, feokromositoma, dan hemangioblastoma serebelar. Pada sindrom Wyburn-Mason, dilakukan MRI kepala dan MRA untuk mengevaluasi malformasi arteriovenosa intrakranial.
各腫瘍型の特性に応じて治療法を選択する。いずれも良性病変であるため、治療の目的は視力保持・続発症（滲出性網膜剥離・緑内障）の予防・管理である。
各腫瘍型の主な治療法を以下に示す。
| 腫瘍型 | 第一選択 | その他の選択肢 |
|---|---|---|
| Hemangioma kapiler retina | Fotokoagulasi | Krioterapi, TTT, terapi fotodinamik, anti-VEGF, PPV, plak |
| Hemangioma kavernosa retina | Observasi | Vitrektomi (saat perdarahan) |
| Hemangioma koroid | Terapi fotodinamik | Fotokoagulasi · TTT · Radioterapi |
| Malformasi arteri-vena retina | Observasi | (Sulit merespons terapi) |
| VPT | Krioterapi | Terapi plak, laser, dan fotodinamik |
Sangat efektif untuk tumor dengan diameter ≤2 mm. Tumor dikoagulasi langsung menggunakan laser gelombang kontinu atau laser kuning 577 nm. 1) Diulang setiap 4-6 minggu hingga tumor menjadi jaringan parut. Pada kasus dengan eksudasi berat, cairan eksudat di sekitar dikurangi terlebih dahulu sebelum tumor dikoagulasi.
Diterapkan pada tumor besar di perifer ekuator. Dilakukan secara transskleral dengan siklus pembekuan-pencairan ganda pada -70 hingga -80°C. Ini adalah terapi utama untuk lesi perifer yang sulit dikoagulasi dengan fotokoagulasi.
Untuk tumor di area yang sulit dikoagulasi secara langsung, pendekatan berikut dikombinasikan.
Diindikasikan untuk tumor berukuran sedang hingga besar yang berjarak 3 mm atau lebih dari saraf optik. Plak 106Ru atau 125I dijahit pada sklera secara eksternal untuk penyinaran.
Dilakukan pada kasus lanjut dengan ablasi retina eksudatif atau ablasi retina traksional. Fotokoagulasi atau kriokoagulasi tumor dapat dikombinasikan selama operasi.
Biasanya tanpa gejala dan tidak berubah menjadi ganas, sehingga biasanya tidak memerlukan pengobatan dan hanya dilakukan observasi berkala. Jika terjadi perdarahan vitreus, pertimbangkan vitrektomi.
Merupakan pilihan pertama untuk hemangioma koroid tipe fokal berukuran kecil hingga sedang. Verteporfin diberikan secara intravena, kemudian laser dioda 689 nm diarahkan untuk menutup pembuluh darah tumor secara selektif. Diharapkan terjadi resolusi ablasi retina serosa dan perbaikan visus.
Pada hemangioma koroid difus (sindrom Sturge-Weber), manajemen glaukoma sekunder penting, dan mungkin diperlukan obat tetes mata atau operasi (trabekulotomi atau operasi filtrasi).
Karena merupakan malformasi vaskular, pengobatan konvensional seringkali tidak efektif; jika penglihatan masih baik, observasi adalah dasar. Jika terjadi perdarahan vitreus, pertimbangkan vitrektomi. Malformasi arteriovenosa SSP yang terkait dengan sindrom Wyburn-Mason memerlukan koordinasi dengan bedah saraf.
Krioterapi adalah pengobatan lini pertama yang paling umum. Karena tumor terletak di perifer, pendekatan transskleral cocok. Selain itu, terapi radiasi plak, fotokoagulasi laser, dan terapi fotodinamik juga digunakan. Pada VPT sekunder, manajemen penyakit primer dilakukan bersamaan.
Pada penyakit VHL, masalahnya bukan pada kekambuhan lesi yang diobati, melainkan munculnya lesi baru sepanjang hidup. Dalam laporan Lozano dkk. (2022), pada satu pasien VHL ditemukan 31 hemangioma baru selama 25 tahun. 1) Setelah pengobatan, pemeriksaan fundus rutin harus dilanjutkan untuk mendeteksi dan mengobati lesi baru sejak dini, yang merupakan kunci menjaga ketajaman penglihatan.
Gen VHL adalah gen penekan tumor yang mengkode protein yang mempromosikan degradasi faktor yang diinduksi hipoksia (HIF). Kehilangan fungsi protein VHL akibat mutasi gen VHL menyebabkan akumulasi HIF-1α terlepas dari hipoksia. 1)
Akumulasi HIF-1α mengaktifkan transkripsi gen hilir, menyebabkan ekspresi berlebih dari faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), eritropoietin, dan lainnya. 1) Hal ini mendorong angiogenesis patologis dan pembentukan tumor.
Detail hipotesis “two-hit” adalah sebagai berikut: 1)
Tumor terdiri dari sel stroma berbusa dan kapiler yang melimpah. Sel stroma kekurangan protein VHL dan dianggap sebagai sel utama tumor. Ekspresi berlebih VEGF dalam tumor menyebabkan pertumbuhan pembuluh darah abnormal dan eksudasi.
Dalam beberapa tahun terakhir, telah dilaporkan adanya hubungan penyakit VHL pada pasien retinopati prematuritas (ROP), yang menunjukkan bahwa jalur HIF-1α/VEGF memainkan peran sentral pada ROP dan penyakit VHL. 1) Angiogenesis akibat aktivasi HIF-1α juga umum terjadi pada patofisiologi ROP, dan mutasi VHL dapat meningkatkan respons vaskular seperti ROP. 1)
VPT terdiri dari sel glial (sel Müller) dan jaringan kapiler halus serta pembuluh darah yang melebar. Tidak seperti hemangioma kapiler retina, VPT tidak mengandung sel stroma berbusa. Dianggap sebagai proliferasi reaktif didapat, dan dipicu oleh peradangan kronis dan hipoksia akibat penyakit primer VPT sekunder (seperti retinitis pigmentosa dan uveitis).
Lozano dkk. (2022) melaporkan kasus pertama seorang pasien dengan riwayat retinopati prematuritas yang didiagnosis dengan penyakit VHL.1) Pada pasien ini, 31 hemangioma retina baru terdeteksi selama 25 tahun, menunjukkan bahwa mutasi gen VHL mungkin telah memperkuat respons proliferasi vaskular pada retinopati prematuritas. Jalur HIF-1α/VEGF terbukti menjadi dasar patofisiologi bersama untuk retinopati prematuritas dan penyakit VHL, menunjukkan potensi penerapan terapi target VEGF pada kedua penyakit.
Lin dkk. (2022) melaporkan dilatasi pembuluh darah konjungtiva yang mencolok terkait sindrom VHL. 2) Temuan ini menunjukkan bahwa aktivasi sistemik jalur HIF-1α/VEGF dapat memengaruhi pembuluh darah permukaan mata, dan mungkin berguna sebagai tanda oftalmik tambahan untuk diagnosis penyakit VHL.
Laporan kasus mengenai terapi kombinasi fotodinamik dan obat anti-VEGF untuk hemangioma kapiler retina dan hemangioma koroid mulai terkumpul. Meskipun efek pengecilan tumor dari anti-VEGF saja terbatas, upaya untuk menggunakannya sebagai terapi tambahan sebelum dan sesudah terapi fotodinamik dengan memanfaatkan efek supresi eksudasi telah dilaporkan. Studi prospektif skala besar masih langka.
