안내 혈관 종양

한눈에 보는 포인트

안내 혈관 종양은 5가지로 분류됩니다: 망막 모세혈관종, 맥락막 혈관종, 망막 해면상 혈관종, 망막 동정맥 기형, 망막 혈관 증식성 종양입니다.
망막 모세혈관종(망막 혈관모세포종)은 VHL병(von Hippel-Lindau병)의 가장 중요한 안구 증상이며, VHL 환자의 약 60%에서 발생합니다. ¹⁾
VHL병은 상염색체 우성 유전의 전신 질환으로, 중추신경계, 신장, 부신에도 종양이 발생하므로 안구 병변 발견 시 전신 검사가 필수적입니다.
미만형 맥락막 혈관종은 Sturge-Weber 증후군과 관련이 있으며, 국한형은 산발적으로 발생하여 20~40대에 발병합니다.
모든 안내 혈관 종양은 양성이지만, 방치하면 삼출성 망막박리, 신생혈관 녹내장 등 심각한 합병증을 유발할 수 있습니다.
치료는 종양의 종류, 위치, 크기에 따라 광응고술, 냉동응고술, 광역학치료, 방사선치료, 유리체절제술 중에서 선택합니다.
VHL병에 동반된 망막 모세혈관종은 평생 동안 새로운 병변이 나타날 수 있으므로 정기적인 안저 검사가 필수적입니다. ¹⁾

1. 안내 혈관 종양이란?

안내 혈관 종양(intraocular vascular tumors)은 안구 내에 발생하는 혈관 유래의 양성 종양성 또는 기형성 병변의 총칭입니다.

크게 혈관종(종양성 증식)과 혈관 기형(선천적 형성 이상)으로 나뉩니다. 종양성 병변에는 망막 모세혈관종, 맥락막 혈관종, 망막 혈관 증식성 종양(VPT)이 포함되며, 선천적 혈관 기형에는 망막 해면상 혈관종, 망막 동정맥 기형(Wyburn-Mason 증후군)이 포함됩니다.

망막 모세혈관종

다른 이름: 망막 혈관모세포종(retinal hemangioblastoma)

특징: 붉은 구형 병변. 확장되고 구불구불한 영양 혈관을 동반합니다.

관련 전신 질환: VHL병(상염색체 우성 유전). VHL 환자의 약 60%에서 발생. ¹⁾

맥락막 혈관종

국한형: 산발성. 적등색 반구형 종괴. 20~40대에 호발.

미만형: Sturge-Weber 증후군에 동반. ‘토마토 케첩 모양’ 안저 소견.

관련 전신 질환: 미만형은 Sturge-Weber 증후군(안면 화염상 모반 + 녹내장)과 관련.

망막 혈관 증식성 종양

다른 이름: VPT (망막 혈관증식성 종양)

특징: 주변부의 황분홍색 혈관성 덩어리. 영양 혈관이 없음.

분류: 원발성(74%)과 속발성(26%)으로 나뉨. 30~40대에 호발.

전체 5가지 분류 개요

안내 혈관 종양은 다음 5가지 유형으로 분류됩니다.

망막 모세혈관종/혈관모세포종: VHL 병의 주요 안 증상. 적색 구형 병변과 확장되고 구불구불한 영양 혈관이 특징.
망막 해면상 혈관종: 포도송이 모양의 얇은 벽을 가진 낭성 혈관종성 병변. 대부분 무증상이며 악성 전환되지 않습니다.
맥락막 혈관종: 국한형과 미만형으로 나뉘며, 후자는 Sturge-Weber 증후군과 관련됩니다.
망막 동정맥 기형: Wyburn-Mason 증후군과 관련된 선천성 혈관 기형. 중추신경계 동정맥 기형을 동반합니다.
망막 혈관 증식성 종양: 후천성 말초 망막 혈관성 덩어리. 신경아교세포와 모세혈관의 증식으로 인해 발생합니다.

VHL병에 대하여

VHL병(von Hippel-Lindau병)은 3번 염색체 단완(3p25-26)에 위치한 VHL 종양 억제 유전자의 돌연변이로 인한 상염색체 우성 유전 질환입니다. 유병률은 약 36,000명당 1명이며, 일본의 환자 수는 600~1,000예로 추정됩니다. ¹⁾

망막 모세혈관종 외에도 소뇌·척수의 혈관모세포종, 투명세포형 신세포암, 갈색세포종, 췌장 낭종 등의 전신 종양을 동반합니다. 일반적으로 30세 이전에 망막 병변이 나타나며, 절반의 경우 양안성·다발성을 보입니다. ¹⁾

Q 안내 혈관 종양은 악성화됩니까?

모든 안내 혈관 종양은 그 자체로 양성이며, 악성 전환은 인정되지 않습니다. 단, VHL병에 동반된 망막 모세혈관종의 경우 전신에 악성 종양(신세포암·갈색세포종 등)이 동반될 위험이 있습니다. 안 소견만으로 판단하지 말고 전신적인 관리가 필요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

각 종양형의 자각 증상은 아래와 같습니다. 종양이 작은 동안은 무증상인 경우가 많습니다.

망막 모세혈관종: 종양 직경이 2~3mm를 초과하면 주변에 삼출성 변화가 발생하여 시야 흐림, 시력 저하, 시야 결손, 비문증이 나타납니다. 진행되면 삼출성 망막박리로 인해 심한 시력 저하에 이릅니다.
망막 해면상 혈관종: 대부분 무증상입니다. 유리체 출혈이 발생하면 비문증과 시력 저하를 초래합니다.
맥락막 혈관종(국한형): 종양 직상부의 장액성 망막박리로 인해 시력 저하와 변시증이 발생합니다.
맥락막 혈관종(미만형): Sturge-Weber 증후군에서는 녹내장으로 인한 시야 장애가 문제가 됩니다.
망막 동정맥 기형: 대부분 무증상입니다. 광범위한 병변(Group III)에서는 시력 장애가 나타납니다. 중추신경계 합병증(두통, 신경 증상)이 주요 문제가 되는 경우가 많습니다.
VPT: 80% 이상에서 삼출성 변화를 동반하여 시야 흐림, 시력 저하, 비문증이 발생합니다.

임상 소견

각 종양 유형의 특징적인 안저 소견은 다음과 같습니다.

종양 유형	호발 연령	특징적 소견
망막 모세혈관종	10~30대	적색 구형 병변 + 확장된 영양 혈관
망막 해면상 혈관종	20~40대	포도송이 모양 낭성 병변
맥락막 혈관종(국한형)	20~40대	적오색 반구형 종괴
맥락막 혈관종(미만형)	소아~성인	토마토 케첩 모양 안저
망막 동정맥 기형	선천성	동정맥 직접 문합
VPT	30~40대	황분홍색 말초혈관성 덩어리

망막 모세혈관종

위쪽 관자쪽과 아래쪽 관자쪽의 주변부 망막에 빨간색 구형 병변으로 나타납니다. 종양으로 유입되는 확장되고 구불구불한 영양 동맥과 유출 정맥의 쌍이 특징적입니다. 유두 근처형(내생형 및 외생형)에서는 영양 혈관이 불명확하여 진단이 지연되기 쉽습니다.

병변 진행에 따른 변화는 다음과 같습니다.

삼출성 변화 → 장액성/삼출성 망막박리
견인성 망막박리
유리체 출혈
홍채 신생혈관 → 신생혈관 녹내장

진행된 VHL병에서는 안압이 45mmHg 이상으로 상승하고, 결막 혈관 확장이 현저하며, 광각 소실에 이를 수 있습니다. ²⁾

맥락막 혈관종 (국한형)

적오렌지색 반구형 종양으로, 전형적으로 직경 3~~7mm, 두께 1~~3mm입니다. 시신경 또는 중심와에서 시신경 유두 2개 이내의 후극부에 호발합니다.

맥락막 혈관종(미만형)

Sturge-Weber 증후군에 동반됩니다. 안저 전체가 적오렌지색을 띠며 ‘토마토 케첩 모양’으로 표현됩니다. 병변 쪽 동측 안면에 화염상 모반(포도주색 반점)이 나타납니다. 이차성 녹내장이 문제가 됩니다.

망막 동정맥 기형

Archer 분류에 따라 3군으로 나뉩니다.

Group I: 모세혈관망을 통한 동정맥 교통. 정맥 확장이 경미합니다.
Group II: 모세혈관이 없는 동정맥 직접 문합. 혈관 직경의 현저한 확장 및 구불구불함을 보임.
Group III: 가장 광범위한 병변. 시신경 유두를 포함한 광범위한 동정맥 기형. 시력 장애를 일으키기 쉬움.

편측성, 비유전성이며, Wyburn-Mason 증후군에서는 중추신경계(중뇌, 시상 등) 동정맥 기형을 동반함.

망막 혈관증식성 종양(VPT)

아래쪽 관자쪽 말초 망막에 호발하는 황분홍색 혈관성 덩어리로, 확장된 영양 혈관이 없다는 점에서 망막 모세혈관종과 다릅니다. 주변 망막 삼출 및 삼출성 망막 박리를 높은 비율로 동반합니다. 이차성 VPT는 망막색소변성증, 포도막염, 안외상 등에 이차적으로 발생합니다.

Q 망막 모세혈관종과 망막 혈관증식성 종양의 모양이 비슷한가요?

둘 다 말초 망막의 혈관성 종괴로 관찰되지만 감별점이 있습니다. 망막 모세혈관종은 확장되고 구불구불한 영양 동맥과 배출 정맥의 쌍이 명확한 반면, VPT는 현저한 영양 혈관이 없습니다. 형광 안저 혈관 조영술(FA)에서도 충전 패턴이 달라 감별에 유용합니다.

3. 원인 및 위험 요인

망막 모세혈관종(VHL병 관련)

VHL병은 상염색체 우성 유전 질환으로, 3p25-26의 VHL 종양 억제 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다. ¹⁾ “two-hit” 가설에 따라, 생식세포 돌연변이(첫 번째 hit)에 더하여 대립 유전자의 체세포 돌연변이(두 번째 hit)가 발생하면 종양이 형성됩니다. ¹⁾

산발성 망막 모세혈관종(von Hippel병)도 존재하지만, 10세 미만의 산발성 증례 중 45%가 이후 VHL병으로 진단되는 것으로 알려져 있어, 젊은 환자에서는 특히 전신 검사가 중요합니다.

맥락막 혈관종

과오종(hamartoma)의 일종으로 간주되며, 명확한 유전적 배경은 확인되지 않았습니다. 미만형에서는 Sturge-Weber 증후군(삼차신경혈관종증)과의 연관성이 확립되어 있습니다.

망막 해면상 혈관종 및 망막 동정맥 기형

선천성 혈관 기형으로, 발생 단계의 혈관 형성 이상에 기인하는 것으로 생각됩니다. 가족성 해면상 혈관종에서는 뇌 해면상 혈관종과의 병발이 인정될 수 있습니다.

VPT(망막 혈관 증식성 종양)

후천성 병변으로, 망막색소변성, 중간부 포도막염, 안내 수술 후 등에 속발하는 속발성 VPT와 원인 불명의 원발성 VPT로 크게 나뉩니다. 신경아교세포와 모세혈관의 반응성 증식으로 생각됩니다.

Q 망막 모세혈관종이 발견되었을 때 VHL병의 전신 검색이 필요한가?

필요합니다. 산발적인 경우로 생각되더라도, 특히 10세 미만에서는 45%가 이후 VHL병으로 밝혀집니다. VHL병에서는 신세포암, 부신 갈색세포종, 소뇌 혈관모세포종 등 생명 예후와 관련된 병변을 합병하므로 유전자 검사, 복부 MRI/CT, 뇌척수 MRI 등 전신 정밀 검사가 권장됩니다. ¹⁾

4. 진단 및 검사 방법

안내 혈관 종양의 진단에는 세극등 현미경, 산동 안저 검사에 더해 다양한 영상 검사를 조합합니다.

형광 안저 조영술(FA)

각 종양 유형은 특징적인 충전 패턴을 보입니다.

모세혈관종의 FA

동맥기: 구심동맥으로부터의 급속 충전. 종양 자체가 조기에 과형광이 됩니다.

후기: 종양에서 유리체 내로의 형광 누출. 유두근처형에서는 해석에 주의가 필요합니다.

해면상혈관종의 FA

특징: 낭상 혈관의 극도로 느린 충전. 혈장-적혈구층 형성에 의한 액면 형성(F/RBC level).

누출：형광 누출이 관찰되지 않음. 이 점이 모세혈관종과의 중요한 감별점입니다.

맥락막 혈관종의 FA

초기：동맥기 초기 과형광(맥락막 혈관종의 특징).

후기：종양 전체의 균일한 염색. 종양 가장자리에서 특히 강한 형광을 보임.

인도시아닌그린 형광조영술(ICGA)

ICGA는 맥락막 혈관종의 전체 범위를 파악하는 데 유용합니다. ICGA를 통해 종양의 확산과 맥락막 혈관 구조를 상세히 평가할 수 있습니다. 미만형 맥락막 혈관종에서는 FA보다 병변 범위가 명확해집니다.

광간섭단층촬영(OCT)

삼출성 망막박리 및 망막내액 모니터링에 유용합니다. 치료 효과 추적 관찰에도 사용됩니다. 망막 모세혈관종에서는 종양 자체의 층 구조와 주변 삼출성 변화를 평가합니다.

초음파 검사

맥락막 혈관종은 방추형(편평 반구형) 형태를 보이며, 높은 내부 반사 에코가 특징적입니다. 이는 맥락막 흑색종(낮은 내부 반사)과의 감별에 중요한 소견입니다. A모드 및 B모드 초음파를 조합하여 평가합니다.

CT 및 MRI

VHL병이 의심되는 경우 전신 병변 선별검사로 복부 CT/MRI 및 뇌/척수 MRI를 시행합니다. 신세포암, 갈색세포종, 소뇌 혈관모세포종을 찾는 것이 목적입니다. Wyburn-Mason 증후군에서는 뇌내 동정맥 기형 평가를 위해 두부 MRI/MRA를 시행합니다.

Q 맥락막혈관종과 중심성장액맥락망막병증(CSC)의 감별점은 무엇인가요?

둘 다 장액망막박리를 보이지만, 맥락막혈관종에서는 후극부에 적등색 종괴성 병변이 관찰됩니다. FA에서는 동맥기의 초기 과형광이 CSC와의 감별에 유용합니다. ICGA에서는 종양이 더 명확하게 나타납니다. 초음파 검사에서는 높은 내부 반향의 방추형 종괴로 확인됩니다.

5. 표준 치료법

각 종양형의 특성에 따라 치료법을 선택합니다. 모두 양성 병변이므로 치료 목적은 시력 유지와 합병증(삼출망막박리, 녹내장) 예방 및 관리입니다.

각 종양형의 주요 치료법은 아래와 같습니다.

종양형	일차 선택	기타 선택지
망막 모세혈관종	광응고술	냉동응고, TTT, 광역학치료, 항VEGF, PPV, 플라크
망막 해면상 혈관종	경과 관찰	유리체절제술 (출혈 시)
맥락막 혈관종	광역학 치료	광응고술, TTT, 방사선 치료
망막 동정맥 기형	경과 관찰	(치료 반응이 좋지 않음)
VPT	냉동응고술	플라크, 레이저, 광역학 치료

망막 모세혈관종의 치료

광응고술 (1차 치료)

직경 2mm 이하의 종양에 특히 효과적입니다. 연속파 레이저 또는 노란색 577nm 레이저를 사용하여 종양을 직접 응고합니다. ¹⁾ 4-6주 간격으로 종양이 반흔화될 때까지 반복 조사합니다. 삼출이 많은 경우 주변 삼출액을 먼저 줄인 후 종양을 응고합니다.

냉동응고술

적도부 및 주변부의 큰 종양에 적용합니다. 경공막적으로 시행하며 -70~-80℃의 이중 동결-융해 사이클을 수행합니다. 광응고가 어려운 주변부 병변의 주요 치료법입니다.

유두 근처 및 황반 근처 종양

직접 응고가 어려운 부위의 종양에는 다음 접근법을 조합합니다.

다이오드 레이저(810nm) 경동공 온열요법(TTT): 저에너지 장시간 조사로 종양을 가열 괴사시킵니다. ¹⁾
광역학치료(PDT, 베르테포르핀 사용): 종양 혈관을 선택적으로 폐쇄시킵니다.
항VEGF 약물 유리체내 주사: 삼출 억제에 보조적으로 사용됩니다. 유두 근처형에 유용하다는 보고가 있습니다. ¹⁾

플라크 방사선 치료

시신경에서 3mm 이상 떨어진 중대형 종양에 적용합니다. 106Ru 또는 125I 플라크를 공막 외부에 봉합하여 조사합니다.

유리체 절제술(PPV)

삼출성 망막박리 또는 견인성 망막박리가 발생한 진행된 증례에 시행합니다. 수술 중 종양에 대한 광응고술이나 냉동응고술을 병합하기도 합니다.

망막 해면상 혈관종의 치료

대부분 무증상이고 악성 전환이 없으므로 일반적으로 치료가 필요 없으며 정기적인 경과 관찰을 시행합니다. 유리체 출혈이 발생한 경우 유리체 절제술을 고려합니다.

맥락막 혈관종의 치료

광역학 치료(PDT)

소형에서 중간 크기의 국소형 맥락막 혈관종에 대한 일차 선택입니다. 베르테포르핀을 정맥 내 투여한 후 689nm 다이오드 레이저를 조사하여 종양 혈관을 선택적으로 폐쇄합니다. 장액성 망막 박리의 소실과 시력 개선이 기대됩니다.

기타 치료법

광응고술/TTT: 보조적으로 사용합니다. 종양이 비교적 작고 후극부에서 떨어진 경우에 적용합니다.
저선량 방사선 요법: 약 20Gy의 외부 조사. 큰 종양이나 광역학 요법이 효과가 없는 경우 고려합니다.
프로프라놀롤 경구 투여: 보험 적용은 되지 않지만, 맥락막 혈관종 축소 효과에 대한 증례 보고가 있습니다.

미만형 맥락막 혈관종(Sturge-Weber 증후군)에서는 이차성 녹내장 관리가 중요하며, 점안약, 수술(섬유주 절개술, 여과 수술) 등이 필요할 수 있습니다.

망막 동정맥 기형의 치료

혈관 기형이므로 일반적인 치료는 효과가 거의 없으며, 시력이 유지되는 경우 경과 관찰이 기본입니다. 유리체 출혈이 발생한 경우 유리체 절제술을 고려합니다. Wyburn-Mason 증후군에 동반된 CNS 동정맥 기형은 신경외과와의 협력이 필요합니다.

VPT(망막 혈관 증식성 종양)의 치료

냉동응고술이 가장 일반적인 일차 치료입니다. 종양이 주변부에 위치하므로 경공막적 접근이 적합합니다. 그 외에 플라크 방사선 치료, 레이저 광응고술, 광역학 치료도 사용됩니다. 속발성 VPT에서는 원발 질환의 관리도 병행합니다.

Q VHL병에 동반된 망막 모세혈관종은 치료 후 재발합니까?

VHL 질환에서는 치료된 병변의 재발보다 평생 동안 새로운 병변이 나타나는 것이 문제입니다. Lozano 등(2022)의 보고에 따르면, 한 VHL 환자에서 25년 동안 31개의 새로운 혈관종이 확인되었습니다. ¹⁾ 치료 후에도 정기적인 안저 검사를 지속하고 새로운 병변을 조기에 발견하여 치료하는 것이 시력 유지의 핵심입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

VHL-HIF-VEGF 경로와 망막 모세혈관종 형성

VHL 유전자는 저산소 유도 인자(HIF)의 분해를 촉진하는 단백질을 코딩하는 종양 억제 유전자입니다. VHL 유전자 돌연변이로 VHL 단백질 기능이 상실되면 저산소와 관계없이 HIF-1α가 축적됩니다. ¹⁾

HIF-1α의 축적은 하위 유전자의 전사를 활성화하여 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 에리스로포이에틴 등이 과발현됩니다. ¹⁾ 이로 인해 병적 혈관 신생 및 종양 형성이 촉진됩니다.

“two-hit” 가설의 세부 내용은 다음과 같습니다. ¹⁾

제1차 히트: 생식세포 계열 VHL 돌연변이 (모든 세포에서 한쪽 대립유전자 결손)
제2차 히트: 특정 망막 세포에서 잔여 대립유전자의 체세포 돌연변이
결과: VHL 단백질 완전 소실 → HIF-1α 축적 → VEGF 과다 → 혈관종 형성

망막 모세혈관종의 조직학적 특징

종양은 거품 모양의 간질 세포와 풍부한 모세혈관으로 구성됩니다. 간질 세포는 VHL 단백질이 결여되어 있으며 종양의 주 세포로 간주됩니다. 종양 내 VEGF 과발현은 혈관의 비정상적 증식과 삼출을 유발합니다.

VHL병과 ROP의 연관성

최근 미숙아 망막병증(ROP) 환자에서 VHL 질환의 동반이 보고되었으며, HIF-1α/VEGF 경로가 ROP와 VHL 질환 모두에서 중심적인 역할을 하는 것으로 시사된다. ¹⁾ HIF-1α 활성화에 의한 혈관신생은 ROP의 병태에도 공통적이며, VHL 돌연변이가 ROP 유사 혈관 반응을 강화할 가능성이 있다. ¹⁾

VPT의 조직학적 특징

VPT는 신경아교세포(뮐러세포)와 확장된 혈관을 포함하는 미세 모세혈관망으로 구성된다. 망막 모세혈관종과 달리 거품 모양의 간질세포를 포함하지 않는다. 후천성 반응성 증식으로 간주되며, 속발성 VPT의 원발 질환(망막색소변성증, 포도막염 등)에 의한 만성 염증 및 저산소증이 유발 요인이다.

혈관종과 혈관기형의 개념적 구분

혈관종(망막 모세혈관종, 맥락막 혈관종, VPT): 세포 증식을 동반하는 진성 종양성 병변. 출생 후에 발현 및 증대한다.
혈관기형(망막 해면상 혈관종, 망막 동정맥 기형): 태생기의 혈관 형성 이상. 세포 증식을 동반하지 않는 선천적 구조 이상으로 출생 시부터 존재한다.

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

VHL病・未熟児網膜症の合併とHIF-VEGF経路の関与

Lozanoら（2022）は、未熟児網膜症の既往を持つ患者がVHL病と診断された初報告例を発表した。¹⁾ この患者では25年間に31個の新規網膜血管腫が確認され、VHL遺伝子変異が未熟児網膜症の血管増殖反応を増強した可能性が示唆された。HIF-1α/VEGF経路が未熟児網膜症とVHL病の双方で共通の病態基盤となることが示され、VEGF標的治療の両疾患への応用可能性を示す報告である。

VHL 결막 혈관 확장의 새로운 소견

Lin 등(2022)은 VHL 증후군과 관련된 현저한 결막 혈관 확장을 보고했습니다. ²⁾ 이 소견은 HIF-1α/VEGF 경로의 전신적 활성화가 안구 표면 혈관에도 영향을 미칠 수 있음을 시사하며, VHL 질환 진단의 보조적인 안구 소견으로 유용할 수 있습니다.

광역학 치료 및 항VEGF 병용 요법

망막 모세혈관종 및 맥락막 혈관종에 대한 광역학 치료와 항VEGF 약물의 병용 요법에 관한 증례 보고가 축적되고 있습니다. 항VEGF 약물 단독으로는 종양 축소 효과가 제한적인 반면, 삼출 억제 효과를 활용하여 광역학 치료 전후의 보조 요법으로 사용하려는 시도가 보고되었습니다. 대규모 전향적 연구는 아직 부족한 단계입니다.

8. 참고문헌

Lozano LP, Tucker BA, Hinz CJ, Boldt HC, Binkley EM. Retinal capillary hemangioma leading to a diagnosis of von Hippel-Lindau disease in a patient with retinopathy of prematurity. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:323-329.
Lin H, Lin X. Pronounced conjunctival vascular engorgement in von Hippel-Lindau syndrome. Ophthalmology. 2022.
Singh B, Kumari R, Bhagat DK, et al. Von Hippel-Lindau disease with ocular and multiple systemic findings. BMJ Case Rep. 2024;17:e262053.
Mohamad NM, Shokri SS, Sukaimy FS, et al. Therapeutic Dilemma of a Juxtapapillary Retinal Capillary Hemangioma. Cureus. 2024;16(12):e76598.
Mallmann F, Maestri MK. Double peeling and endolaser ablation for retinal detachment in von Hippel-Lindau disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101728.