眼內血管腫瘤

一目了然的要點

眼內血管腫瘤分為5種：視網膜毛細血管瘤、脈絡膜血管瘤、視網膜海綿狀血管瘤、視網膜動靜脈畸形及視網膜血管增生性腫瘤。
視網膜毛細血管瘤（視網膜血管母細胞瘤）是VHL病（von Hippel-Lindau病）最重要的眼部表現，約60%的VHL患者會發生。¹⁾
VHL病是一種體染色體顯性遺傳的全身性疾病，也會引起中樞神經系統、腎臟和腎上腺的腫瘤，因此發現眼部病變時必須進行全身檢查。
瀰漫型脈絡膜血管瘤與Sturge-Weber症候群相關，局限型為散發性，好發於20至40歲。
所有眼內血管腫瘤均為良性，但若不治療，可能導致滲出性視網膜剝離、新生血管性青光眼等嚴重併發症。
根據腫瘤的類型、位置和大小，選擇光凝固術、冷凍凝固術、光動力療法、放射療法或玻璃體切除術進行治療。
由於VHL病相關的視網膜毛細血管瘤可終身出現新病灶，因此定期眼底檢查不可或缺。¹⁾

1. 什麼是眼內血管腫瘤？

眼內血管腫瘤是眼球內發生的血管源性良性腫瘤或畸形病變的總稱。

大致分為血管瘤（腫瘤性增生）和血管畸形（先天性發育異常）。腫瘤性病變包括視網膜毛細血管瘤、脈絡膜血管瘤和視網膜血管增生性腫瘤（VPT），先天性血管畸形包括視網膜海綿狀血管瘤和視網膜動靜脈畸形（Wyburn-Mason症候群）。

視網膜毛細血管瘤

別名：視網膜血管母細胞瘤

特徵：紅色球形病變。伴有擴張、迂曲的滋養血管。

相關全身疾病：VHL病（體染色體顯性遺傳）。約60%的VHL患者發生。¹⁾

脈絡膜血管瘤

局限型：散發性。橙紅色半球形腫塊。好發於20~40歲。

瀰漫型：合併Sturge-Weber症候群。「番茄醬樣」眼底表現。

相關全身疾病：瀰漫型合併Sturge-Weber症候群（臉部火焰狀母斑+青光眼）。

視網膜血管增生性腫瘤

別名：VPT（視網膜血管增生性腫瘤）

特徵：周邊部黃粉色血管性腫塊。缺乏營養血管。

分類：分為原發性（74%）和繼發性（26%）。好發於30~40歲。

全5種分類概述

眼內血管腫瘤分為以下5種類型。

視網膜毛細血管瘤/血管母細胞瘤：VHL病的主要眼部表現。特徵為紅色球形病變和擴張、迂曲的營養血管。
視網膜海綿狀血管瘤：葡萄串狀的薄壁囊狀血管瘤性病變。多數無症狀，不會惡性轉化。
脈絡膜血管瘤：分為局限型與瀰漫型，後者與Sturge-Weber症候群相關。
視網膜動靜脈畸形：與Wyburn-Mason症候群相關的先天性血管畸形。常合併中樞神經系統動靜脈畸形。
視網膜血管增生性腫瘤：後天性周邊視網膜血管性團塊。由神經膠質細胞與微血管增生引起。

關於VHL病

VHL病（von Hippel-Lindau病）是由第3號染色體短臂（3p25-26）上的VHL腫瘤抑制基因突變引起的體染色體顯性遺傳疾病。盛行率約為1/36,000，日本患者數估計為600-1,000例。¹⁾

除視網膜微血管瘤外，還會合併小腦和脊髓血管母細胞瘤、亮細胞型腎癌、嗜鉻細胞瘤、胰臟囊腫等全身腫瘤。視網膜病變通常在30歲前出現，半數病例為雙眼性和多發性。¹⁾

Q 眼內血管腫瘤會惡性化嗎？

所有眼內血管腫瘤本身均為良性，不會惡性轉化。但VHL病相關的視網膜微血管瘤有合併全身惡性腫瘤（如腎癌、嗜鉻細胞瘤）的風險。不能僅憑眼部表現判斷，需要進行全身管理。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

各腫瘤類型的自覺症狀如下所示。腫瘤較小時通常無症狀。

視網膜微血管瘤：當腫瘤直徑超過2-3毫米時，周圍出現滲出性變化，導致視物模糊、視力下降、視野缺損和飛蚊症。進展可導致滲出性視網膜剝離和嚴重視力下降。
視網膜海綿狀血管瘤：多無症狀。若發生玻璃體出血，可出現飛蚊症和視力下降。
脈絡膜血管瘤（局限型）：腫瘤正上方的漿液性視網膜剝離導致視力下降和視物變形。
脈絡膜血管瘤（瀰漫型）：在Sturge-Weber症候群中，青光眼引起的視野缺損成為問題。
視網膜動靜脈畸形：多無症狀。廣泛病變（III組）可導致視力障礙。中樞神經系統併發症（頭痛、神經症狀）常為主要問題。
VPT：超過80%的病例伴有滲出性變化，出現視物模糊、視力下降和飛蚊症。

臨床所見

各腫瘤類型的特徵性眼底表現總結如下。

腫瘤類型	好發年齡	特徵性表現
視網膜毛細血管瘤	10～30歲	紅色球形病變 + 擴張的營養血管
視網膜海綿狀血管瘤	20～40歲	葡萄串狀囊性病變
脈絡膜血管瘤（局限型）	20～40歲	紅橙色半球形腫塊
脈絡膜血管瘤（瀰漫性）	兒童至成人	番茄醬樣眼底
視網膜動靜脈畸形	先天性	動靜脈直接吻合
VPT	30~40歲	黃粉色周邊血管性團塊

視網膜微血管瘤

表現為上顳側和下顳側周邊視網膜的紅色球形病灶。特徵為流入腫瘤的擴張、迂曲的營養動脈和流出靜脈成對出現。在視乳頭旁型（內生型和外生型）中，營養血管不明顯，容易延誤診斷。

隨著病變進展，變化如下：

在晚期VHL病中，眼壓可升至45mmHg以上，結膜血管顯著擴張，可能喪失光感。²⁾

脈絡膜血管瘤（局限型）

呈橙紅色半球形腫塊，典型直徑3-7mm，厚度1-3mm。好發於視神經或中心凹2個視盤直徑以內的後極部。

脈絡膜血管瘤（瀰漫型）

合併Sturge-Weber症候群。整個眼底呈橙紅色，描述為「番茄醬樣」。患側同側面部可見火焰狀痣（葡萄酒色斑）。繼發性青光眼是問題所在。

視網膜動靜脈畸形

根據Archer分類分為三組。

I組：通過毛細血管網的動靜脈交通。靜脈輕度擴張。
Group II：缺乏毛細血管的動靜脈直接吻合。血管徑顯著擴張、迂曲。
Group III：最廣泛的病變。涵蓋視神經盤的廣泛動靜脈畸形。容易造成視力障礙。

單側、非遺傳性；Wyburn-Mason症候群合併中樞神經系統（中腦、視丘等）動靜脈畸形。

視網膜血管增生性腫瘤（VPT）

好發於顳下周邊視網膜的黃粉紅色血管性團塊，與視網膜毛細血管瘤不同，缺乏擴張的滋養血管。常伴隨周圍視網膜滲出及滲出性視網膜剝離。繼發性VPT繼發於視網膜色素變性、葡萄膜炎、眼外傷等。

Q 視網膜毛細血管瘤和視網膜血管增生性腫瘤外觀相似嗎？

兩者均表現為周邊視網膜的血管性腫塊，但存在鑑別點。視網膜毛細血管瘤具有明確的擴張迂曲的滋養動脈和引流靜脈對，而VPT缺乏明顯的滋養血管。螢光素眼底血管造影（FA）的充盈模式也不同，有助於鑑別。

3. 原因與風險因素

視網膜毛細血管瘤（VHL病相關）

VHL病是一種體染色體顯性遺傳疾病，由3p25-26的VHL腫瘤抑制基因突變引起。¹⁾ 根據「二次打擊」假說，當生殖細胞系突變（第一次打擊）加上對偶基因的體細胞突變（第二次打擊）時，就會形成腫瘤。¹⁾

也存在散發性視網膜毛細血管瘤（von Hippel病），但已知10歲以下的散發病例中有45%後來被診斷為VHL病，因此年輕患者尤其需要進行全身檢查。

脈絡膜血管瘤

它被認為是一種過誤瘤，尚未確定明確的遺傳背景。在瀰漫型中，已確定與Sturge-Weber症候群（三叉神經血管瘤病）相關。

視網膜海綿狀血管瘤和視網膜動靜脈畸形

這些是先天性血管畸形，被認為由胚胎發育階段的血管形成異常引起。家族性海綿狀血管瘤有時可合併腦海綿狀血管瘤。

VPT（視網膜血管增生性腫瘤）

這是一種後天性病變，大致分為繼發性VPT（與視網膜色素變性、中間葡萄膜炎、眼內手術等相關）和原因不明的原發性VPT。被認為是神經膠質細胞和毛細血管的反應性增生。

Q 發現視網膜毛細血管瘤時，是否需要進行VHL病的全身篩查？

需要。即使認為是散發病例，尤其是10歲以下患者，45%後來被確診為VHL病。VHL病合併腎癌、嗜鉻細胞瘤、小腦血管母細胞瘤等影響預後的病變，因此建議進行基因檢測、腹部MRI/CT、腦脊髓MRI等全身檢查。¹⁾

4. 診斷與檢查方法

眼內血管腫瘤的診斷需要結合裂隙燈顯微鏡、散瞳眼底檢查以及各種影像學檢查。

螢光眼底血管攝影（FA）

各腫瘤類型呈現特徵性的填充模式。

毛細血管瘤的FA

動脈期：從輸入動脈快速填充。腫瘤本身早期呈高螢光。

晚期：腫瘤向玻璃體內滲漏螢光。視乳頭旁型需謹慎解讀。

海綿狀血管瘤的FA

特徵：囊狀血管極其緩慢的填充。血漿-紅血球分層形成液面（F/RBC水平）。

滲漏：未見螢光滲漏。這是與毛細血管瘤的重要鑑別點。

脈絡膜血管瘤的FA

早期：動脈期超早期高螢光（脈絡膜血管瘤的特徵）。

晚期：腫瘤整體均勻染色。腫瘤邊緣部螢光尤其強烈。

吲哚青綠血管造影（ICGA）

ICGA有助於顯示脈絡膜血管瘤的全貌。可詳細評估腫瘤範圍及脈絡膜血管結構。在瀰漫型脈絡膜血管瘤中，病變範圍比FA更清晰。

光學同調斷層掃描（OCT）

可用於監測滲出性視網膜剝離和視網膜內積液。也用於觀察治療效果。在視網膜毛細血管瘤中，可評估腫瘤本身的層狀結構和周圍的滲出性變化。

超音波檢查

脈絡膜血管瘤呈**梭形（扁平半球形）**形態，特徵性表現為高內部反射回聲。這是與脈絡膜黑色素瘤（低內部反射）鑑別的重要發現。通過A型和B型超音波聯合評估。

CT和MRI

如果懷疑VHL病，需進行腹部CT/MRI和腦/脊髓MRI以篩查全身病變。目的是尋找腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤和小腦血管母細胞瘤。在Wyburn-Mason症候群中，需進行頭部MRI/MRA以評估腦內動靜脈畸形。

Q 脈絡膜血管瘤與中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）的鑑別點為何？

兩者均表現為漿液性視網膜剝離，但脈絡膜血管瘤在後極部可見橙紅色腫塊樣病變。FA中動脈期的超早期螢光有助於與CSC鑑別。ICGA能更清晰地顯示腫瘤。超音波檢查可見高內部回音的梭形腫塊。

5. 標準治療方法

根據各腫瘤類型的特性選擇治療方法。由於均為良性病變，治療目的是保持視力、預防和管理併發症（滲出性視網膜剝離、青光眼）。

各腫瘤類型的主要治療方法如下所示。

腫瘤類型	首選	其他選擇
視網膜微血管瘤	光凝固術	冷凍凝固、TTT、光動力療法、抗VEGF、PPV、斑塊
視網膜海綿狀血管瘤	觀察	玻璃體手術（出血時）
脈絡膜血管瘤	光動力療法	光凝固、TTT、放射線療法
視網膜動靜脈畸形	觀察	（治療效果不佳）
VPT	冷凍凝固術	斑塊、雷射、光動力療法

視網膜毛細血管瘤的治療

光凝固術（第一線治療）

對直徑≤2mm的腫瘤特別有效。使用連續波雷射或黃色577nm雷射直接凝固腫瘤。¹⁾ 每4-6週重複照射，直到腫瘤結痂。滲出較多時，先減少周圍滲出液再凝固腫瘤。

冷凍凝固術

適用於赤道部及周邊的大型腫瘤。經鞏膜施行，進行-70～-80℃的雙重凍融循環。這是光凝固難以治療的周邊病變的主要治療方法。

視乳頭旁及黃斑旁腫瘤

對於難以直接凝固部位的腫瘤，結合以下方法。

二極體雷射（810nm）經瞳孔溫熱療法（TTT）：透過低能量長時間照射使腫瘤加熱壞死。¹⁾
光動力療法（PDT，使用維替泊芬）：選擇性閉塞腫瘤血管。
抗VEGF藥物玻璃體內注射：輔助用於抑制滲出。有報告指出對近乳頭型有效。¹⁾

鞏膜敷貼放射治療

適用於距離視神經3mm以上的中大型腫瘤。將106Ru或125I敷貼器縫合於鞏膜外進行照射。

玻璃體切除術（PPV）

適用於出現滲出性視網膜剝離或牽引性視網膜剝離的進展期病例。術中可聯合腫瘤的光凝或冷凍治療。

視網膜海綿狀血管瘤的治療

多數病例無症狀且無惡性轉化，通常不需治療，定期追蹤觀察即可。若發生玻璃體出血，可考慮玻璃體手術。

脈絡膜血管瘤的治療

光動力療法（PDT）

光動力療法是小型至中等大小局限性脈絡膜血管瘤的首選治療。靜脈注射維替泊芬後，使用689nm二極體雷射照射，選擇性阻塞腫瘤血管。可預期漿液性視網膜剝離消退和視力改善。

其他治療方法

光凝固術/TTT：輔助使用。適用於腫瘤較小且遠離後極部的情況。
低劑量放射治療：約20 Gy的外部照射。適用於大型腫瘤或光動力療法無效的病例。
口服普萘洛爾：雖未納入健保，但有病例報告顯示其對脈絡膜血管瘤有縮小效果。

在瀰漫型脈絡膜血管瘤（Sturge-Weber症候群）中，繼發性青光眼的管理很重要，可能需要使用眼藥水、手術（小樑切開術、濾過手術）等。

視網膜動靜脈畸形的治療

由於是血管畸形，常規治療通常效果不佳。如果視力保持良好，基本採取觀察。若發生玻璃體出血，可考慮玻璃體手術。Wyburn-Mason症候群相關的CNS動靜脈畸形需要與神經外科協作。

VPT（視網膜血管增生性腫瘤）的治療

冷凍凝固術是最常見的第一線治療。由於腫瘤位於周邊部，經鞏膜途徑較為合適。其他治療包括斑塊放射治療、雷射光凝固和光動力療法。對於續發性VPT，需同時進行原發疾病的管理。

Q VHL病相關的視網膜毛細血管瘤治療後是否會復發？

在VHL病中，與治療過的病變復發相比，終生出現新病變更為重要。Lozano等人（2022）報告，一名VHL患者在25年內發現了31個新的血管瘤。¹⁾ 治療後仍需定期進行眼底檢查，早期發現並治療新病變是保持視力的關鍵。

6. 病理生理學與詳細發病機制

VHL-HIF-VEGF路徑與視網膜微血管瘤形成

VHL基因是一種腫瘤抑制基因，編碼促進缺氧誘導因子（HIF）降解的蛋白質。VHL基因突變導致VHL蛋白功能喪失，使得HIF-1α在缺氧無關的情況下積累。¹⁾

HIF-1α的積累激活下游基因的轉錄，導致血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、促紅細胞生成素等過度表達。¹⁾ 這促進了病理性血管新生和腫瘤形成。

「二次打擊」假說的詳細內容如下。¹⁾

第一次打擊：生殖細胞系列VHL突變（所有細胞中一個等位基因缺失）
第二次打擊：特定視網膜細胞中剩餘等位基因的體細胞突變
結果：VHL蛋白完全喪失→HIF-1α累積→VEGF過量→血管瘤形成

視網膜毛細血管瘤的組織學特徵

腫瘤由泡沫狀間質細胞和豐富的毛細血管構成。間質細胞缺乏VHL蛋白，被認為是腫瘤的主要細胞。腫瘤內VEGF過度表現導致血管異常增生和滲出。

VHL病與ROP的關聯

近年來，有報告指出早產兒視網膜病變（ROP）患者合併VHL病，顯示HIF-1α/VEGF路徑在ROP和VHL病中皆扮演核心角色。¹⁾ HIF-1α活化導致的血管新生也常見於ROP的病理過程，VHL突變可能增強類似ROP的血管反應。¹⁾

VPT的組織學特徵

VPT由神經膠質細胞（Müller細胞）和伴有擴張血管的微細毛細血管網構成。與視網膜微血管瘤不同，它不含泡沫狀間質細胞。它被認為是後天性反應性增生，由續發性VPT的原發疾病（如視網膜色素變性、葡萄膜炎）引起的慢性發炎和缺氧所誘發。

血管瘤與血管畸形的概念區別

血管瘤（視網膜微血管瘤、脈絡膜血管瘤、VPT）：伴有細胞增殖的真性腫瘤性病變。出生後出現並增大。
血管畸形（視網膜海綿狀血管瘤、視網膜動靜脈畸形）：胚胎期血管形成異常。為出生時即存在的先天性結構異常，無細胞增殖。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

VHL病・未熟児網膜症の合併とHIF-VEGF経路の関与

Lozanoら（2022）は、未熟児網膜症の既往を持つ患者がVHL病と診断された初報告例を発表した。¹⁾ この患者では25年間に31個の新規網膜血管腫が確認され、VHL遺伝子変異が未熟児網膜症の血管増殖反応を増強した可能性が示唆された。HIF-1α/VEGF経路が未熟児網膜症とVHL病の双方で共通の病態基盤となることが示され、VEGF標的治療の両疾患への応用可能性を示す報告である。

VHL結膜血管擴張的新發現

Lin等人（2022）報告了與VHL症候群相關的顯著結膜血管擴張。²⁾ 這一發現表明HIF-1α/VEGF路徑的全身性活化也可能影響眼表血管，並可能作為VHL病診斷的輔助眼部徵象。

光動力療法與抗VEGF聯合療法

關於視網膜毛細血管瘤和脈絡膜血管瘤的光動力療法與抗VEGF藥物聯合治療的病例報告正在累積。雖然抗VEGF藥物單獨使用對腫瘤縮小的效果有限，但利用其抑制滲出的作用，在光動力療法前後作為輔助治療的嘗試已有報導。大規模前瞻性研究仍然缺乏。

8. 參考文獻

Lozano LP, Tucker BA, Hinz CJ, Boldt HC, Binkley EM. Retinal capillary hemangioma leading to a diagnosis of von Hippel-Lindau disease in a patient with retinopathy of prematurity. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:323-329.
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Singh B, Kumari R, Bhagat DK, et al. Von Hippel-Lindau disease with ocular and multiple systemic findings. BMJ Case Rep. 2024;17:e262053.
Mohamad NM, Shokri SS, Sukaimy FS, et al. Therapeutic Dilemma of a Juxtapapillary Retinal Capillary Hemangioma. Cureus. 2024;16(12):e76598.
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