VHL病的主要病變
視網膜微血管瘤（RCH）：50-60%的VHL患者發生。特徵為橙紅色腫瘤及輸入輸出血管擴張。
中樞神經系統血管母細胞瘤：發生於小腦、延髓和脊髓。引起頭痛和運動失調。
腎細胞癌（RCC）：VHL相關RCC常為雙側性和多發性。影響生命預後。
胰腺神經內分泌腫瘤和囊腫：全胰腺多發，可能導致胰腺外分泌功能低下。
視網膜毛細血管瘤與馮·希佩爾-林道病
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是視網膜微血管瘤與馮·希佩爾-林道病？
Section titled “1. 什麼是視網膜微血管瘤與馮·希佩爾-林道病？”視網膜微血管瘤（Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH）是發生在視網膜的良性血管腫瘤。1895年，Eugen von Hippel詳細描述了眼底表現，1926年，Arvid Lindau描述了其與中樞神經系統血管母細胞瘤及內臟病變的關聯，從而確立了馮·希佩爾-林道（VHL）病的疾病概念。
VHL病的流行病學：VHL病是由位於第3號染色體短臂（3p25.3）上的VHL腫瘤抑制基因突變引起的體染色體顯性遺傳疾病。發生率約為每36,000人中有1人1)，80%為遺傳性，20%由新生突變引起1)。初次診斷時的平均年齡為26歲1)。
VHL病根據基因突變模式分為以下類型1)。
| 類型 | 主要病變 | RCC風險 |
|---|---|---|
| 第1型 | 血管母細胞瘤、腎細胞癌 | 低至中 |
| 第2A型 | 嗜鉻細胞瘤、血管母細胞瘤 | 低 |
| 2B型 | 嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、血管母細胞瘤 | 高 |
| 2C型 | 僅嗜鉻細胞瘤 | 無 |
RCH出現在50-60%的VHL病患者中，是最常見的眼部徵兆之一。初次診斷時的平均年齡約為25歲1)。據報告，84%的散發性RCH可檢測到VHL突變2)，因此即使是散發病例也需考慮遺傳性疾病的可能性。
Q
確診VHL病後一定會出現視網膜毛細血管瘤嗎？
A
50-60%的VHL病患者會出現RCH，但並非所有人都會發病。根據VHL突變類型和個體差異，病變組合有所不同1)。定期進行眼底檢查非常重要。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”早期RCH通常無症狀，常在定期檢查中偶然發現。隨著腫瘤增大，會出現以下症狀。
- 視力下降：腫瘤滲出和脂質沉積累及黃斑時會導致視力下降。若合併滲出性視網膜剝離，視力可能迅速惡化。
- 飛蚊症和閃光感：當出現玻璃體混濁或牽拉時，患者會自覺這些症狀。
- 視野缺損：視乳頭旁的病變容易引起視野缺損。
- 眼痛和充血：晚期，RCH引起的新生血管性青光眼（NVG）可導致高眼壓和眼痛5)。
RCH的典型表現為橙紅色腫塊，伴有輸入和輸出血管的擴張迂曲。85%發生於周邊視網膜，15%發生於視乳頭旁（視神經乳頭附近）。治療前77%的患者視力保持在20/20以上。
RCH的分期與進展
超廣角螢光眼底血管攝影（FA）有助於檢測周邊部RCH，其特徵是早期強螢光和晚期螢光滲漏2)。由於單一患者最多可有11個腫瘤，因此能夠觀察全周視網膜的超廣角攝影在診斷上很重要。
Q
為什麼視乳頭旁的視網膜毛細血管瘤難以治療？
A
由於乳頭旁RCH緊鄰視神經乳頭，進行雷射或冷凍凝固治療時，視神經損傷和視野缺損的風險很高。此外，滲出容易擴散到黃斑部，治療後可能殘留視力下降。詳情請參閱「標準治療方法」一節。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”RCH的直接原因是VHL基因的功能喪失突變。VHL基因位於3號染色體短臂（3p25-26），編碼由232個胺基酸組成的pVHL（VHL蛋白）1)。
遺傳形式與突變：VHL病為體染色體顯性遺傳，當VHL基因的生殖細胞突變與腫瘤細胞的體細胞突變同時存在（二次打擊模型）時，才會發生腫瘤化。突變類型（錯義、無義、缺失、插入）不同，臨床表現型也不同，這反映在Type分類中1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”VHL病的診斷結合臨床診斷標準和基因診斷1)。
- 散瞳眼底檢查：包括全周周邊視網膜的精密檢查。在VHL病中，確認雙眼和多發病變很重要。一隻眼中最多可能出現11個腫瘤。
- 螢光眼底血管攝影（FA）：確認腫瘤早期過螢光及晚期螢光滲漏。
- 超廣角FA：有助於偵測周邊RCH2)，亦有助於發現無症狀的微小RCH。
- B型超音波：用於評估大型腫瘤及滲出性視網膜剝離。
VHL病的全身評估需要多器官影像檢查，建議採用系統性監測方案1)。
| 檢查項目 | 目標病灶 | 建議起始年齡 |
|---|---|---|
| MRI（頭部和脊椎） | 中樞神經系統血管母細胞瘤 | 11歲起 |
| 腹部MRI/CT | 腎細胞癌和胰腺腫瘤 | 16歲起 |
| 散瞳眼底檢查 | RCH | 1歲起 |
| 兒茶酚胺測定 | 嗜鉻細胞瘤 | 5歲起 |
基因檢測：透過南方墨點法、FISH、MLPA等方法確認VHL基因突變1)。臨床懷疑VHL病時強烈建議進行基因檢測。
68Ga-DOTATOC PET-CT：利用體抑素受體（SSTR）表現進行全身評估很有用3)。VHL相關腫瘤高度表現SSTR（SSTR4: 100%，SSTR1/2/5: 89%）3)，作為功能性影像學檢查備受關注。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”RCH的治療目標是阻塞腫瘤並保留視功能。以下說明標準治療策略。
雷射光凝固（第一線治療）
Section titled “雷射光凝固（第一線治療）”這是中小型周邊RCH的第一線治療。直接光凝固腫瘤本體和供血血管。
- 適應症：直徑3mm以內的小至中型腫瘤最為適合
- 波長/參數：已有報告採用577nm、30msec、光斑直徑200μm的設定2)
- 效果：以腫瘤纖維化和萎縮為目標。常需多次治療
- 視乳頭旁病變的注意事項：存在視神經損傷風險，雷射應用需謹慎
用於直徑超過3mm的大型腫瘤或光凝固困難的周邊部病變。需確保覆蓋整個腫瘤。
光動力療法（PDT）與溫熱療法（TTT）
Section titled “光動力療法（PDT）與溫熱療法（TTT）”已有FA引導下TTT的報告4)，可作為輔助治療選擇。
玻璃體手術（PPV）
Section titled “玻璃體手術（PPV）”對於大型腫瘤或合併滲出性視網膜剝離的病例，需要進行玻璃體手術（PPV）。
Bhende P等人（2022）對一名40歲男性雙眼RCH合併牽引性及滲出性視網膜剝離，實施了玻璃體切除術+腫瘤切除+矽油（SO）填充4)。術後矯正視力為6/36。聯合TTT改善了FFA表現。
Q
視網膜毛細血管瘤如果不治療會怎樣？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”VHL-HIF路徑與RCH發生
Section titled “VHL-HIF路徑與RCH發生”pVHL（232個胺基酸）作為由elongin B、elongin C和CUL2組成的E3泛素連接酶複合體的亞基，誘導缺氧誘導因子α（HIF-α）泛素化並進入蛋白酶體降解1)。
已確立的路徑為：VHL突變→pVHL功能喪失→HIF-α泛素化障礙→HIF-α核內蓄積→VEGF、PDGF等血管生成因子過度表現→RCH形成1)。RCH呈現一種「假性缺氧狀態」，即無論氧分壓如何，HIF均持續活化。
腫瘤細胞生物學
Section titled “腫瘤細胞生物學”RCH的真正腫瘤成分不是內皮細胞，而是間質細胞。這些帶有VHL突變的間質細胞以HIF-α依賴性方式產生VEGF，驅動血管生成。腫瘤血管由間質細胞的旁分泌作用形成。
體抑素受體（SSTR）表現
Section titled “體抑素受體（SSTR）表現”VHL相關血管母細胞瘤高度表現SSTR。SSTR4在100%的腫瘤中表現，SSTR1/2/5在89%的腫瘤中表現3)。這種受體表現是透過HIF的非缺氧依賴性活化途徑所調控3)。此特性使其成為68Ga-DOTATOC PET-CT診斷和體抑素類似物治療的標靶。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”Belzutifan（HIF-2α抑制劑）
Section titled “Belzutifan（HIF-2α抑制劑）”Belzutifan是一種選擇性抑制HIF-2α的口服分子標靶藥物，於2021年獲美國FDA核准用於VHL疾病相關腫瘤（RCC、胰臟神經內分泌腫瘤和RCH）1)。標準劑量為每日口服120毫克2)。
VHL病相關RCH的客觀緩解率（ORR）據報導為100% 1, 2)，作為首個針對現有眼部局部治療的全身藥物療法，具有劃時代的意義。
Ercanbrack CW等人（2024年）報告了3例接受貝組替凡治療的患者2)。病例1在治療21個月後確認腫瘤完全纖維化。病例3的腫瘤面積在7個月內從10.3mm²縮小至5.5mm²2)。超廣角FA監測對腫瘤縮小的定量評估很有用。
副作用概況如下2)。
- 貧血：90%出現。最常見的副作用。
- 疲勞感：66%出現。
- 停藥：約1/3的病例因副作用需要停藥2)。
作為階梯式治療策略，正在研究先用貝組替凡縮小腫瘤，再透過雷射光凝達到根治的聯合療法2)。
體抑素類似物療法
Section titled “體抑素類似物療法”已報導蘭瑞肽120mg每28天皮下注射的治療效果。
Brabo EP等人（2024）報導，在接受蘭瑞肽治療的VHL病患者中，68Ga-DOTATOC PET-CT的SUVmax從15.6顯著降至4.83)。每位患者平均存在10.4個血管母細胞瘤，顯示蘭瑞肽具有抑制腫瘤生長的潛力3)。
體抑素類似物透過不同於HIF-2α抑制劑的途徑作用於血管母細胞瘤，暗示未來聯合治療的可能性3)。
68Ga-DOTATOC PET-CT全身評估
Section titled “68Ga-DOTATOC PET-CT全身評估”這是一種利用SSTR表現的功能性影像診斷方法，有望描繪出傳統MRI/CT難以檢測到的微小病變3)。目前正在進行研究，以驗證其作為VHL病全身監測手段的有效性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
- Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
- Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
- Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
- Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.