El hemangioblastoma capilar retiniano (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) es un tumor vascular benigno que se origina en la retina. En 1895, Eugen von Hippel describió detalladamente los hallazgos del fondo de ojo, y en 1926, Arvid Lindau describió su asociación con hemangioblastomas del sistema nervioso central y lesiones viscerales, estableciendo el concepto de enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL).
Epidemiología de la enfermedad de VHL: La enfermedad de VHL es un trastorno hereditario autosómico dominante causado por mutaciones en el gen supresor de tumores VHL ubicado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3). La incidencia es de aproximadamente 1 en 36,000 personas1), el 80% son hereditarias y el 20% se deben a mutaciones de novo1). La edad promedio en el momento del diagnóstico inicial es de 26 años1).
La enfermedad de VHL se clasifica en los siguientes tipos según el patrón de mutación genética1).
Tipo
Lesiones principales
Riesgo de CCR
Tipo 1
Hemangioblastoma, carcinoma de células renales
Bajo a moderado
Tipo 2A
Feocromocitoma, hemangioblastoma
Bajo
Tipo 2B
Feocromocitoma, CCR, hemangioblastoma
Alto
Tipo 2C
Solo feocromocitoma
Ninguno
El RCH aparece en el 50-60% de los pacientes con enfermedad de VHL y es uno de los signos oculares más frecuentes. La edad promedio en el momento del diagnóstico inicial es de alrededor de 25 años 1). Se ha informado que se confirman mutaciones de VHL en el 84% de los RCH esporádicos 2), por lo que incluso en casos esporádicos se debe considerar la posibilidad de una enfermedad hereditaria.
QSi se diagnostica la enfermedad de VHL, ¿siempre aparece el hemangioma capilar retiniano?
A
El RCH aparece en el 50-60% de los pacientes con VHL, pero no todos lo desarrollan. La combinación de lesiones varía según el tipo de mutación de VHL y las diferencias individuales 1). Es importante realizar exámenes de fondo de ojo regulares.
El RCH temprano suele ser asintomático y se descubre incidentalmente durante exámenes de rutina. A medida que el tumor crece, aparecen los siguientes síntomas.
Disminución de la agudeza visual: El exudado y los depósitos lipídicos del tumor pueden causar pérdida de visión cuando afectan la mácula. Puede empeorar rápidamente si se produce un desprendimiento de retina exudativo.
Moscas volantes y fotopsias: Estos síntomas se perciben cuando se producen opacidades vítreas o tracción.
Defectos del campo visual: Las lesiones cerca del disco óptico son propensas a causar pérdida del campo visual.
Los hallazgos típicos de RCH incluyen una masa de color rojo anaranjado con vasos aferentes y eferentes dilatados y tortuosos. Ocurre en la retina periférica en el 85% de los casos y cerca del disco óptico en el 15%. La agudeza visual previa al tratamiento se mantiene en 20/20 o mejor en el 77% de los pacientes.
Lesiones principales en la enfermedad de VHL
Hemangioma capilar retiniano (RCH): Ocurre en el 50–60% de los pacientes con VHL. Se caracteriza por un tumor anaranjado-rojizo y vasos aferentes y eferentes dilatados.
Hemangioblastoma del sistema nervioso central: Ocurre en el cerebelo, bulbo raquídeo y médula espinal. Causa dolor de cabeza y ataxia.
Carcinoma de células renales (CCR): El CCR asociado a VHL suele ser bilateral y multifocal. Afecta el pronóstico de vida.
Tumores neuroendocrinos y quistes pancreáticos: Ocurren multifocalmente en todo el páncreas y pueden causar insuficiencia exocrina pancreática.
Estadios y progresión del RCH
Etapa temprana (tumor pequeño): Masa puntiforme pequeña de color naranja-rojizo. Dilatación leve de los vasos aferentes y eferentes. Sin síntomas subjetivos.
Etapa intermedia: Aumento del tamaño del tumor, aparición de exudado y exudados duros. Disminución de la agudeza visual cuando ocurre edema macular.
Etapa avanzada (tumor grande, RD exudativo): Complicado con desprendimiento de retina exudativo. Exudación extensa y disminución marcada de la agudeza visual.
Etapa terminal (NVG, atrofia bulbar): Rubeosis iridis, aumento de la presión intraocular, dolor5).
La angiografía fluoresceínica de campo ultraamplio (FA) es útil para detectar RCH periférico, caracterizado por hiperfluorescencia temprana y fuga tardía2). Dado que un solo paciente puede tener hasta 11 tumores, la imagen de campo ultraamplio que permite visualizar toda la retina es importante para el diagnóstico.
Q¿Por qué es difícil tratar el hemangioma capilar retiniano yuxtapapilar?
A
Debido a que el RCH yuxtapapilar está adyacente al disco óptico, el tratamiento con láser o crioterapia conlleva un alto riesgo de daño del nervio óptico y defectos del campo visual. Además, la exudación tiende a extenderse a la mácula, y la pérdida de visión puede persistir después del tratamiento. Para más detalles, consulte la sección sobre “Tratamiento estándar”.
La causa directa del RCH es una mutación de pérdida de función en el gen VHL. El gen VHL se localiza en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26) y codifica la proteína pVHL (proteína VHL), que consta de 232 aminoácidos 1).
Patrón de herencia y mutaciones: La enfermedad de VHL se hereda de forma autosómica dominante. La tumorigénesis ocurre cuando están presentes tanto una mutación germinal en el gen VHL como una mutación somática en las células tumorales (modelo de dos impactos). El tipo de mutación (missense, nonsense, deleción, inserción) influye en el fenotipo clínico y se refleja en la clasificación por tipos 1).
Examen de fondo de ojo con dilatación pupilar: examen detallado que incluye toda la retina periférica. En la enfermedad de VHL, es importante confirmar lesiones bilaterales y múltiples. Pueden existir hasta 11 tumores en un ojo.
Angiografía con fluoresceína (FA): Confirma hiperfluorescencia temprana y fuga tardía del tumor.
FA de campo ultraamplio: Útil para detectar RCH periférico2). También contribuye al hallazgo de micro-RCH asintomáticos.
La evaluación sistémica de la enfermedad de VHL requiere imágenes de múltiples órganos, y se recomienda un protocolo de vigilancia sistemática1).
Prueba
Lesión diana
Edad recomendada de inicio
RM (cabeza y columna)
Hemangioblastoma del SNC
Desde los 11 años
RM/TC abdominal
CCR y tumores pancreáticos
Desde los 16 años
Examen de fondo de ojo con dilatación pupilar
RCH
Desde 1 año
Medición de catecolaminas
Feocromocitoma
Desde 5 años
Pruebas genéticas: Confirmar mutaciones del gen VHL mediante Southern blot, FISH, MLPA, etc. 1). Se recomienda encarecidamente la prueba genética cuando se sospeche clínicamente la enfermedad de VHL.
68Ga-DOTATOC PET-CT: Útil para la evaluación de todo el cuerpo utilizando la expresión del receptor de somatostatina (SSTR) 3). Los tumores asociados a VHL expresan altamente SSTR (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) 3), y este método está ganando atención como imagen funcional.
El objetivo del tratamiento del RCH es la oclusión del tumor y la preservación de la función visual. A continuación se describen las estrategias de tratamiento estándar.
Se utiliza para tumores grandes >3 mm de diámetro o lesiones periféricas donde la fotocoagulación es difícil. Aplicar cubriendo todo el tumor de manera segura.
Bhende P et al. (2022) realizaron vitrectomía, resección tumoral y taponamiento con aceite de silicona (SO) para desprendimiento de retina traccional y exudativo asociado a RCH bilateral en un varón de 40 años 4). La agudeza visual corregida postoperatoria fue de 6/36. La TTT combinada mejoró los hallazgos de la FFA.
Q¿Qué sucede si el hemangioma capilar retiniano no se trata?
A
Si no se trata, el tumor se agranda, lo que lleva a acumulación de exudado, formación de exudados duros y progresión a desprendimiento de retina exudativo. Una mayor progresión puede resultar en glaucoma neovascular, dolor, presión intraocular elevada y atrofia del globo ocular 5). Los tumores pequeños tempranos son más susceptibles al tratamiento curativo con láser, por lo que la detección temprana mediante exámenes regulares influye enormemente en el pronóstico visual.
pVHL (232 aminoácidos) funciona como subunidad del complejo E3 ubiquitina ligasa compuesto por elongina B, elongina C y CUL2, e induce la ubiquitinación y degradación proteasomal del factor inducible por hipoxia α (HIF-α)1).
Una vía bien establecida es: mutación de VHL → pérdida de función de pVHL → alteración de la ubiquitinación de HIF-α → acumulación nuclear de HIF-α → sobreexpresión de factores angiogénicos como VEGF y PDGF → formación de RCH1). La RCH presenta un “estado pseudohipóxico” en el que HIF está constantemente activado independientemente de la presión parcial de oxígeno.
El verdadero componente tumoral de la RCH no son las células endoteliales, sino las células estromales. Estas células estromales con mutaciones de VHL producen VEGF de manera dependiente de HIF-α, impulsando la angiogénesis. Los vasos sanguíneos tumorales se forman por la acción paracrina de las células estromales.
Los hemangioblastomas asociados a VHL expresan altamente SSTR. SSTR4 se expresa en el 100% de los tumores, y SSTR1/2/5 en el 89% 3). Esta expresión de receptores está mediada por una vía de activación independiente de hipoxia de HIF 3). Esta característica los convierte en un objetivo para el diagnóstico con 68Ga-DOTATOC PET-CT y para la terapia con análogos de somatostatina.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Belzutifán es un fármaco molecular dirigido oral que inhibe selectivamente HIF-2α. Fue aprobado por la FDA de EE. UU. en 2021 para tumores asociados a la enfermedad de VHL (CCR, tumores neuroendocrinos pancreáticos y RCH) 1). La dosis estándar es de 120 mg por vía oral una vez al día 2).
La tasa de respuesta objetiva (ORR) para el RCH asociado a la enfermedad de VHL se reporta en un 100% 1, 2), posicionándose como la primera terapia farmacológica sistémica para los tratamientos oculares locales existentes, con un carácter innovador.
Ercanbrack CW et al. (2024) reportaron tres casos tratados con belzutifán 2). En el caso 1, se confirmó fibrosis completa del tumor después de 21 meses de tratamiento. En el caso 3, el área tumoral disminuyó de 10.3 mm² a 5.5 mm² en 7 meses 2). La monitorización con angiografía de campo ultraamplio fue útil para la evaluación cuantitativa de la reducción tumoral.
El perfil de efectos secundarios es el siguiente 2).
Anemia: Aparece en el 90%. El efecto secundario más frecuente.
Fatiga: Se observa en el 66%.
Suspensión: Requerida en aproximadamente un tercio de los casos debido a efectos secundarios 2).
Como estrategia de tratamiento escalonado, se está investigando una terapia combinada que busca la curación con fotocoagulación con láser después de reducir el tumor con belzutifán2).
Se han reportado efectos terapéuticos de lanreótida 120 mg por vía subcutánea cada 28 días.
Brabo EP et al. (2024) reportaron una disminución marcada del SUVmax de 15.6 a 4.8 en la PET-TC con 68Ga-DOTATOC en pacientes con VHL tratados con lanreótida3). Se presentó un promedio de 10.4 hemangioblastomas por paciente, lo que sugiere el potencial de la lanreótida para suprimir el crecimiento tumoral3).
Los análogos de somatostatina actúan sobre los hemangioblastomas a través de una vía diferente a los inhibidores de HIF-2α, lo que sugiere la posibilidad de una terapia combinada futura3).
Evaluación de cuerpo completo con PET-TC con 68Ga-DOTATOC
Este es un diagnóstico por imagen funcional que utiliza la expresión de SSTR, y se espera que permita visualizar lesiones pequeñas difíciles de detectar con la RM/TC convencional 3). Se están realizando estudios para verificar su utilidad como vigilancia sistémica de la enfermedad de VHL.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.
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