L’hémangioblastome rétinien (Retinal Capillary Hemangioblastoma ; RCH) est une tumeur vasculaire bénigne de la rétine. En 1895, Eugen von Hippel a décrit en détail les signes du fond d’œil, et en 1926, Arvid Lindau a rapporté l’association avec des hémangioblastomes du système nerveux central et des lésions viscérales, établissant ainsi le concept de maladie de von Hippel-Lindau (VHL).
Épidémiologie de la maladie de VHL : La maladie de VHL est une maladie autosomique dominante due à une mutation du gène suppresseur de tumeur VHL situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25.3). Sa fréquence est d’environ 1 personne sur 36 0001), 80 % des cas étant héréditaires et 20 % résultant de mutations de novo1). L’âge moyen au moment du diagnostic initial est de 26 ans1).
La maladie de VHL est classée en plusieurs types selon le profil de mutation génétique1).
Type
Lésions principales
Risque de RCC
Type 1
Hémangioblastome, carcinome rénal
Faible à moyen
Type 2A
Phéochromocytome, hémangioblastome
Faible
Type 2B
Phéochromocytome, RCC, hémangioblastome
Élevé
Type 2C
Phéochromocytome uniquement
Aucun
Les RCH apparaissent chez 50 à 60 % des patients atteints de la maladie de VHL et constituent l’un des signes oculaires les plus fréquents. L’âge moyen au moment du premier diagnostic est d’environ 25 ans 1). Selon des rapports, des mutations de VHL sont confirmées dans 84 % des RCH sporadiques 2), et il est nécessaire de garder à l’esprit la possibilité d’une maladie héréditaire même dans les cas sporadiques.
QSi l'on est diagnostiqué avec la maladie de VHL, un hémangioblastome rétinien apparaît-il toujours ?
A
Les RCH apparaissent chez 50 à 60 % des patients atteints de la maladie de VHL, mais pas chez tous. La combinaison des lésions varie selon le type de mutation de VHL et les différences individuelles 1). Il est important de poursuivre des examens réguliers du fond d’œil.
Les RCH précoces sont souvent asymptomatiques et sont fréquemment découvertes fortuitement lors d’examens réguliers. Avec la croissance de la tumeur, les symptômes suivants apparaissent.
Baisse de l’acuité visuelle : L’exsudat et les dépôts lipidiques provenant de la tumeur, ainsi que l’atteinte maculaire, entraînent une baisse de l’acuité visuelle. En cas de décollement de rétine exsudatif, l’aggravation peut être rapide.
Myodésopsies et photopsies : Elles sont perçues en cas d’opacité vitréenne ou de traction.
Déficit du champ visuel : Les lésions juxtapapillaires sont sujettes à des déficits du champ visuel.
Le signe typique de la RCH est une masse orange-rouge avec dilatation et tortuosité des vaisseaux afférents et efférents. Elle survient dans 85 % des cas dans la rétine périphérique et dans 15 % des cas près de la papille (près de la tête du nerf optique). Avant traitement, l’acuité visuelle est maintenue à 20/20 ou mieux dans 77 % des cas.
Lésions principales de la maladie de VHL
Hémangioblastome capillaire rétinien (RCH) : survient chez 50 à 60 % des patients atteints de VHL. Caractérisé par une tumeur orange-rouge et une dilatation des vaisseaux afférents et efférents.
Hémangioblastome du système nerveux central : survient dans le cervelet, le bulbe rachidien et la moelle épinière. Provoque des maux de tête et une ataxie.
Carcinome rénal (RCC) : le RCC associé à VHL est souvent bilatéral et multiple. Affecte le pronostic vital.
Tumeurs neuroendocrines et kystes pancréatiques : multiples dans tout le pancréas, pouvant entraîner une insuffisance exocrine pancréatique.
Stades et progression du RCH
Stade précoce (petite tumeur) : Petite tache ponctiforme de couleur rouge orangé. Légère dilatation des vaisseaux afférents et efférents. Aucun symptôme subjectif.
Stade intermédiaire : augmentation de la tumeur, apparition d’exsudats et de dépôts blancs durs. L’œdème maculaire entraîne une baisse de l’acuité visuelle.
Stade avancé (RD exsudatif large) : Décollement de rétine exsudatif associé. Exsudation étendue et baisse marquée de l’acuité visuelle.
Stade terminal (NVG, atrophie du globe) : rubéose irienne, augmentation de la pression intraoculaire, douleur5).
L’angiographie à la fluorescéine ultra grand angle (FA) est utile pour détecter les RCH périphériques, caractérisée par une hyperfluorescence précoce et une fuite tardive du colorant 2). Comme un seul patient peut présenter jusqu’à 11 tumeurs, l’imagerie ultra grand angle permettant de visualiser toute la rétine est importante pour le diagnostic.
QPourquoi le traitement de l'hémangiome capillaire rétinien juxtapapillaire est-il difficile ?
A
Étant donné que le RCH juxtapapillaire est adjacent à la papille optique, le traitement par laser ou cryocoagulation comporte un risque élevé de lésion du nerf optique ou de déficit du champ visuel. De plus, l’exsudation a tendance à s’étendre à la macula, et une baisse d’acuité visuelle peut persister après le traitement. Pour plus de détails, voir la section [« Traitement standard »](#5- traitement-standard).
La cause directe du RCH est une mutation avec perte de fonction du gène VHL. Le gène VHL est situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26) et code pour la protéine pVHL (protéine VHL) composée de 232 acides aminés1).
Mode de transmission et mutations : La maladie de VHL est autosomique dominante ; la tumorigenèse se produit lorsqu’une mutation germinale du gène VHL et une mutation somatique dans la cellule tumorale (modèle à deux hits) sont toutes deux présentes. Le type de mutation (faux-sens, non-sens, délétion, insertion) détermine le phénotype clinique, reflété dans la classification Type1).
Examen du fond d’œil sous dilatation : examen minutieux incluant toute la périphérie rétinienne. Dans la maladie de VHL, il est important de confirmer les lésions bilatérales et multiples. Jusqu’à 11 tumeurs peuvent être présentes dans un œil.
L’évaluation systémique de la maladie de VHL nécessite des examens d’imagerie multi-organes, et un protocole de surveillance systématique est recommandé1).
Examen
Lésion cible
Âge de début recommandé
IRM (crâne et colonne vertébrale)
Hémangioblastome du SNC
À partir de 11 ans
IRM abdominale / TDM
RCC et tumeurs pancréatiques
À partir de 16 ans
Examen du fond d’œil sous dilatation pupillaire
RCH
À partir de 1 an
Dosage des catécholamines
Phéochromocytome
À partir de 5 ans
Test génétique : La mutation du gène VHL est confirmée par Southern blot, FISH, MLPA, etc. 1). Un test génétique est fortement recommandé en cas de suspicion clinique de maladie de VHL.
68Ga-DOTATOC TEP-TDM : Utile pour l’évaluation systémique en utilisant l’expression des récepteurs de la somatostatine (SSTR) 3). Les tumeurs associées à VHL surexpriment les SSTR (SSTR4 : 100 %, SSTR1/2/5 : 89 %) 3), ce qui en fait une imagerie fonctionnelle prometteuse.
L’objectif du traitement du RCH est l’obstruction tumorale et la préservation de la fonction visuelle. Les principes thérapeutiques standard sont décrits ci-dessous.
C’est le traitement de première intention pour les RCH périphériques de petite à moyenne taille. La tumeur elle-même et les vaisseaux afférents sont directement photocoagulés.
Indications : petites à moyennes tumeurs de diamètre ≤3 mm, idéales
Dans les cas de tumeurs volumineuses ou de décollement de rétine exsudatif, une vitrectomie (PPV) est nécessaire.
Bhende P et al. (2022) ont réalisé une vitrectomie avec résection tumorale et tamponnement à l’huile de silicone (SO) chez un homme de 40 ans présentant un décollement de rétine tractionnel et exsudatif bilatéral associé à une RCH 4). L’acuité visuelle corrigée postopératoire était de 6/36. L’ajout de TTT a amélioré les résultats de l’angiographie à la fluorescéine.
QQue se passe-t-il si l'on ne traite pas un hémangiome capillaire rétinien ?
A
Si elle n’est pas traitée, la tumeur grossit et évolue vers une accumulation de liquide exsudatif, la formation de dépôts durs et un décollement de la rétine exsudatif. À un stade plus avancé, un glaucome néovasculaire peut survenir, entraînant douleur, augmentation de la pression intraoculaire et atrophie du globe oculaire 5). Plus la tumeur est petite et précoce, plus elle peut être guérie par laser, donc une détection précoce par des examens réguliers influence grandement le pronostic visuel.
La pVHL (232 acides aminés) fonctionne comme une sous-unité du complexe E3 ubiquitine ligase composé d’élongine B, d’élongine C et de CUL2, et induit l’ubiquitination et la dégradation protéasomique du facteur inductible par l’hypoxie α (HIF-α)1).
La mutation de VHL entraîne une perte de fonction de pVHL, ce qui perturbe l’ubiquitination de HIF-α, provoquant son accumulation nucléaire et une surexpression de facteurs angiogéniques comme VEGF et PDGF, conduisant à la formation de RCH1). La RCH présente un « état pseudo-hypoxique » où HIF est constamment activé indépendamment de la pression partielle d’oxygène.
Le véritable composant tumoral du RCH n’est pas la cellule endothéliale mais la cellule stromale, et cette cellule stromale porteuse d’une mutation VHL produit du VEGF de manière dépendante de HIF-α, entraînant l’angiogenèse. Les vaisseaux tumoraux sont formés par l’action paracrine des cellules stromales.
Expression du récepteur de la somatostatine (SSTR)
Les hémangioblastomes associés à la VHL surexpriment les SSTR. Le SSTR4 est exprimé dans 100% des tumeurs, et les SSTR1/2/5 dans 89% 3). Cette expression des récepteurs est médiée par la voie d’activation indépendante de l’hypoxie de HIF 3). Cette propriété est la cible du diagnostic par TEP-TDM au 68Ga-DOTATOC et de la thérapie par analogues de la somatostatine.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Le belzutifan est un médicament moléculaire ciblé oral qui inhibe sélectivement HIF-2α. Il a été approuvé par la FDA américaine en 2021 pour les tumeurs associées à la maladie de VHL (RCC, tumeurs neuroendocrines pancréatiques, RCH) 1). La dose standard est de 120 mg/jour par voie orale 2).
Le taux de réponse objective (ORR) pour les RCH associés à la maladie de VHL est rapporté à 100% 1, 2), ce qui en fait le premier traitement systémique par rapport aux traitements oculaires locaux existants, marquant une étape révolutionnaire.
Ercanbrack CW et al. (2024) ont rapporté trois cas traités par belzutifan 2). Dans le cas 1, une fibrose complète de la tumeur a été confirmée après 21 mois de traitement. Dans le cas 3, la surface tumorale a diminué de 10,3 mm² à 5,5 mm² en 7 mois 2). La surveillance par angiographie ultra-grand champ a été utile pour l’évaluation quantitative de la réduction tumorale.
Le profil des effets secondaires est le suivant 2).
Anémie : apparaît dans 90% des cas. Effet secondaire le plus fréquent.
Fatigue : observée dans 66% des cas.
Arrêt du traitement : environ 1/3 des cas ont nécessité un arrêt en raison d’effets secondaires 2).
En tant que stratégie thérapeutique progressive, une thérapie combinée visant à réduire la tumeur avec le belzutifan puis à obtenir une guérison par photocoagulation au laser est à l’étude2).
L’efficacité thérapeutique du lanréotide (120 mg par injection sous-cutanée tous les 28 jours) a été rapportée.
Brabo EP et al. (2024) ont rapporté une diminution marquée du SUVmax de la TEP-TDM au 68Ga-DOTATOC, passant de 15,6 à 4,8, chez des patients atteints de la maladie de VHL traités par lanréotide3). En moyenne, 10,4 hémangioblastomes par patient étaient présents, montrant le potentiel du lanréotide à inhiber la croissance tumorale3).
Les analogues de la somatostatine agissent sur les hémangioblastomes par une voie différente de celle des inhibiteurs de HIF-2α, ce qui suggère la possibilité d’une thérapie combinée future3).
Il s’agit d’un diagnostic d’imagerie fonctionnelle utilisant l’expression du SSTR, qui devrait permettre de visualiser des lésions microscopiques difficiles à détecter par IRM ou TDM conventionnelles3). Des études sont en cours pour évaluer son utilité dans la surveillance systémique de la maladie de VHL.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.
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