Retinales Hämangioblastom und Von-Hippel-Lindau-Krankheit

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• Das retinale kapilläre Hämangiom (RCH) ist ein gutartiger Gefäßtumor, der mit einer VHL-Genmutation assoziiert ist und bei 50–60 % der Patienten mit VHL-Erkrankung auftritt.
• Die VHL-Krankheit ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, die etwa 1 von 36.000 Menschen betrifft ¹⁾.
• Anfangs oft symptomlos, ist eine regelmäßige Überwachung mittels erweiterter Funduskopie unerlässlich.
• Die übermäßige VEGF-Produktion durch den Tumor kann zu einer exsudativen Netzhautablösung führen, die zu irreversiblen Sehstörungen führt.
• Die Erstlinientherapie ist die Laserphotokoagulation, wobei kleinere Tumore eine bessere Prognose haben.
• Der neue HIF-2α-Inhibitor Belzutifan ermöglicht die erste systemische medikamentöse Therapie für VHL-assoziierte RCH ^{1, 2)}.
• 84 % der RCH sind auf die VHL-Krankheit zurückzuführen ²⁾, daher wird auch bei sporadischen Fällen ein Gentest empfohlen.

1. Was sind retinales kapilläres Hämangioblastom und Von-Hippel-Lindau-Krankheit?

Das retinale kapilläre Hämangioblastom (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) ist ein gutartiger Gefäßtumor der Netzhaut. 1895 beschrieb Eugen von Hippel die Fundusbefunde detailliert, und 1926 berichtete Arvid Lindau über den Zusammenhang mit Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems und viszeralen Läsionen, wodurch das Krankheitskonzept der Von-Hippel-Lindau (VHL)-Krankheit etabliert wurde.

Epidemiologie der VHL-Krankheit: Die VHL-Krankheit ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, die durch eine Mutation des VHL-Tumorsuppressorgens auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25.3) verursacht wird. Die Inzidenz beträgt etwa 1 von 36.000 Personen¹⁾, wobei 80 % erblich und 20 % auf De-novo-Mutationen zurückzuführen sind¹⁾. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose beträgt 26 Jahre¹⁾.

Die VHL-Krankheit wird basierend auf dem Muster der Genmutation in die folgenden Typen eingeteilt¹⁾.

Typ	Hauptläsionen	RCC-Risiko
Typ 1	Hämangioblastom, Nierenzellkarzinom	Niedrig bis mittel
Typ 2A	Phäochromozytom, Hämangioblastom	Niedrig
Typ 2B	Phäochromozytom, RCC, Hämangioblastom	Hoch
Typ 2C	Nur Phäochromozytom	Keine

RCH treten bei 50–60 % der VHL-Patienten auf und sind eines der häufigsten Augensymptome. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose liegt bei etwa 25 Jahren ¹⁾. Berichten zufolge werden bei 84 % der sporadischen RCH VHL-Mutationen nachgewiesen ²⁾, sodass auch bei sporadischen Fällen die Möglichkeit einer Erbkrankheit in Betracht gezogen werden muss.

Q Tritt bei einer VHL-Erkrankung immer ein retinales Kapillarhämangiom auf?

A

RCH treten bei 50–60 % der VHL-Patienten auf, jedoch nicht bei allen. Die Kombination der Läsionen variiert je nach Art der VHL-Mutation und individuellen Unterschieden ¹⁾. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen sind wichtig.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Frühe RCH sind oft asymptomatisch und werden häufig zufällig bei Routineuntersuchungen entdeckt. Mit dem Wachstum des Tumors treten folgende Symptome auf.

• Verschlechterung des Sehvermögens: Durch Exsudat und Lipidablagerungen aus dem Tumor sowie bei Befall der Makula kommt es zu einer Verschlechterung des Sehvermögens. Bei einer exsudativen Netzhautablösung kann sich dies rasch verschlimmern.
• Mouches volantes und Photopsien: Sie werden bei Glaskörpertrübungen oder -zug wahrgenommen.
• Gesichtsfeldausfälle: Bei papillennahen Läsionen treten häufig Gesichtsfeldausfälle auf.
• Augenschmerzen und Rötung: Im Endstadium kann ein durch RCH verursachtes Neovaskularisationsglaukom (NVG) zu erhöhtem Augeninnendruck und Augenschmerzen führen⁵⁾.

Klinische Befunde

Der typische Befund einer RCH ist eine orange-rote Raumforderung mit erweiterten und geschlängelten zu- und abführenden Gefäßen. Sie tritt zu 85 % in der peripheren Netzhaut und zu 15 % papillennah (nahe der Papille des Sehnervs) auf. Vor der Behandlung bleibt die Sehschärfe in 77 % der Fälle bei 20/20 oder besser erhalten.

Hauptläsionen der VHL-Krankheit

Retinales kapilläres Hämangiom (RCH) : tritt bei 50–60 % der VHL-Patienten auf. Charakteristisch sind ein orangeroter Tumor und erweiterte zu- und abführende Gefäße.

Hämangioblastom des Zentralnervensystems : tritt im Kleinhirn, der Medulla oblongata und dem Rückenmark auf. Verursacht Kopfschmerzen und Ataxie.

Nierenzellkarzinom (RCC) : VHL-assoziiertes RCC ist oft bilateral und multipel. Beeinflusst die Lebensprognose.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren und Zysten : multipel im gesamten Pankreas, können zu exokriner Pankreasinsuffizienz führen.

Stadien und Progression des RCH

Frühstadium (kleiner Tumor) : Kleiner, punktförmiger Tumor von orangeroter Farbe. Leichte Erweiterung der zu- und abführenden Gefäße. Keine subjektiven Symptome.

Mittleres Stadium : Tumorvergrößerung, Auftreten von Exsudat und harten weißen Ablagerungen. Makulaödem führt zu Sehverschlechterung.

Fortgeschrittenes Stadium (große/exsudative RD) : Kompliziert durch exsudative Netzhautablösung. Ausgedehnte Exsudation und deutliche Sehverschlechterung.

Endstadium (NVG, Bulbusatrophie) : Rubeosis iridis, erhöhter Augeninnendruck, Schmerzen⁵⁾.

Die Ultraweitwinkel-Fluoreszenzangiographie (FA) ist nützlich für den Nachweis peripherer RCH und zeichnet sich durch frühe Hyperfluoreszenz und späte Leckage aus ²⁾. Da ein einzelner Patient bis zu 11 Tumore haben kann, ist die Ultraweitwinkel-Bildgebung, die die gesamte Netzhaut erfasst, für die Diagnose wichtig.

Q Warum ist die Behandlung des juxtapapillären retinalen Kapillarhämangioms schwierig?

A

Da das juxtapapilläre RCH an den Sehnervenkopf angrenzt, besteht bei Laser- oder Kryokoagulation ein hohes Risiko für Sehnervenschäden oder Gesichtsfeldausfälle. Zudem neigt die Exsudation dazu, sich auf die Makula auszubreiten, sodass auch nach der Behandlung eine verminderte Sehschärfe bestehen bleiben kann. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Standardbehandlung“.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die direkte Ursache des RCH ist eine Funktionsverlustmutation des VHL-Gens. Das VHL-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25-26) und kodiert für das aus 232 Aminosäuren bestehende pVHL (VHL-Protein)¹⁾.

Vererbungsmuster und Mutationen: Die VHL-Krankheit wird autosomal-dominant vererbt; die Tumorentstehung erfolgt, wenn sowohl eine Keimbahnmutation des VHL-Gens als auch eine somatische Mutation in der Tumorzelle (Zwei-Treffer-Modell) vorliegen. Der Mutationstyp (Missense, Nonsense, Deletion, Insertion) bestimmt den klinischen Phänotyp, was sich in der Typ-Klassifikation widerspiegelt¹⁾.

Für Patienten mit VHL-Krankheit und ihre Familien

• Da die VHL-Krankheit autosomal-dominant vererbt wird, haben Kinder eines Patienten eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Mutation zu erben.
• Auch ohne Symptome ist eine regelmäßige systemische Überwachung erforderlich. Eine Behandlung in einer spezialisierten Einrichtung wird empfohlen.
• Blutsverwandte wie Geschwister und Eltern sollten einen Gentest in Betracht ziehen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Die Diagnose der VHL-Krankheit erfolgt durch eine Kombination aus klinischen Diagnosekriterien und genetischer Diagnostik¹⁾.

Augenärztliche Untersuchung

• Funduskopie mit Pupillenerweiterung : gründliche Untersuchung einschließlich der gesamten peripheren Netzhaut. Bei der VHL-Krankheit ist die Bestätigung bilateraler und multipler Läsionen wichtig. Bis zu 11 Tumoren können in einem Auge vorhanden sein.
• Fluoreszenzangiographie (FA) : Bestätigung einer frühen Hyperfluoreszenz und späten Leckage des Tumors.
• Ultraweitwinkel-FA : nützlich zum Nachweis peripherer RCH²⁾. Trägt auch zur Entdeckung asymptomatischer Mikro-RCH bei.
• B-Scan-Ultraschall : zur Beurteilung großer Tumoren und exsudativer Netzhautablösung.

Systemisches Screening

Die systemische Beurteilung der VHL-Erkrankung erfordert bildgebende Untersuchungen mehrerer Organe, und ein systematisches Überwachungsprotokoll wird empfohlen¹⁾.

Untersuchung	Zielläsion	Empfohlenes Startalter
MRT (Kopf und Wirbelsäule)	ZNS-Hämangioblastom	Ab 11 Jahren
MRT/CT des Abdomens	Nierenzellkarzinom und Pankreastumoren	Ab 16 Jahren
Fundusuntersuchung in Mydriasis	RCH	Ab 1 Jahr
Katecholaminbestimmung	Phäochromozytom	Ab 5 Jahren

Gentest: Die VHL-Genmutation wird mittels Southern Blot, FISH, MLPA usw. bestätigt ¹⁾. Bei klinischem Verdacht auf VHL-Erkrankung wird ein Gentest dringend empfohlen.

68Ga-DOTATOC PET-CT: Nützlich für die Ganzkörperbeurteilung unter Nutzung der Somatostatinrezeptor (SSTR)-Expression ³⁾. VHL-assoziierte Tumoren exprimieren SSTR stark (SSTR4: 100 %, SSTR1/2/5: 89 %) ³⁾ und gelten als vielversprechende funktionelle Bildgebung.

5. Standardbehandlung

Das Behandlungsziel des RCH ist die Tumorobstruktion und der Erhalt der Sehfunktion. Die Standardbehandlungsprinzipien sind unten aufgeführt.

Laserphotokoagulation (First-Line)

Dies ist die Erstlinientherapie für kleine bis mittelgroße periphere RCH. Der Tumor selbst und die zuführenden Gefäße werden direkt photokoaguliert.

• Indikationen : Kleine bis mittelgroße Tumoren ≤3 mm Durchmesser, ideal
• Wellenlänge/Parameter : 577 nm, 30 ms, Spotgröße 200 μm berichtet²⁾
• Wirkung : Ziel ist Fibrose und Atrophie des Tumors. Oft mehrere Sitzungen nötig
• Vorsicht bei papillennahen Läsionen : Risiko einer Sehnervschädigung, Laser mit Vorsicht anwenden

Kryokoagulation

Anwendung bei großen Tumoren >3 mm oder peripheren Läsionen, bei denen Photokoagulation schwierig ist. Den gesamten Tumor bedeckend applizieren.

Photodynamische Therapie (PDT) und Thermotherapie (TTT)

Die FA-gesteuerte TTT wurde beschrieben ⁴⁾ und stellt eine ergänzende Behandlungsoption dar.

Vitrektomie (PPV)

Bei großen Tumoren oder exsudativer Netzhautablösung ist eine Vitrektomie (PPV) erforderlich.

Bhende P et al. (2022) führten bei einem 40-jährigen Mann mit bilateraler RCH-assoziierter traktiver und exsudativer Netzhautablösung eine Vitrektomie + Tumorresektion + Silikonöl (SO)-Tamponade durch ⁴⁾. Die postoperative korrigierte Sehschärfe betrug 6/36. Die zusätzliche TTT verbesserte die FFA-Befunde.

Behandlungshinweise

• Die Laser- oder Kryokoagulation der juxtapapillären RCH birgt ein hohes Risiko für Gesichtsfeldausfälle und Sehverschlechterung, sodass die Behandlungsindikation sorgfältig abgewogen werden muss.
• Bei großen Tumoren oder exsudativer Netzhautablösung ist eine einfache Laserbehandlung nicht ausreichend, und eine chirurgische Behandlung einschließlich Vitrektomie ist erforderlich.
• Die systemische Behandlung der VHL-Erkrankung erfordert eine multidisziplinäre Zusammenarbeit, wobei neben der Augenheilkunde auch die Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin, Urologie und Neurochirurgie wichtig ist.

Q Was passiert, wenn ein retinales Kapillarhämangiom unbehandelt bleibt?

A

Unbehandelt wächst der Tumor und schreitet zu Exsudatansammlung, harten weißen Flecken und exsudativer Netzhautablösung fort. Bei weiterem Fortschreiten kann ein neovaskuläres Glaukom auftreten, das zu Schmerzen, erhöhtem Augeninnendruck und Augenatrophie führen kann ⁵⁾. Je früher und kleiner der Tumor, desto besser ist er durch Laser heilbar, daher beeinflusst die Früherkennung durch regelmäßige Untersuchungen die Sehprognose erheblich.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

VHL-HIF-Signalweg und RCH-Entstehung

pVHL (232 Aminosäuren) fungiert als Untereinheit des E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes, bestehend aus Elongin B, Elongin C und CUL2, und induziert die Ubiquitinierung und den proteasomalen Abbau des Hypoxie-induzierbaren Faktors α (HIF-α)¹⁾.

VHL-Mutation → pVHL-Funktionsverlust → gestörte Ubiquitinierung von HIF-α → nukleäre Akkumulation von HIF-α → Überexpression angiogener Faktoren wie VEGF und PDGF → Bildung von RCH, ein etablierter Signalweg¹⁾. Die RCH zeigt einen „pseudo-hypoxischen Zustand“ mit konstanter HIF-Aktivierung unabhängig vom Sauerstoffpartialdruck.

Zellbiologie von Tumoren

Die eigentliche Tumorkomponente des RCH ist nicht die Endothelzelle, sondern die Stromazelle, und diese Stromazelle mit VHL-Mutation produziert VEGF in HIF-α-abhängiger Weise und treibt die Angiogenese an. Die Tumorgefäße werden durch die parakrine Wirkung der Stromazellen gebildet.

Somatostatinrezeptor (SSTR)-Expression

VHL-assoziierte Hämangioblastome exprimieren SSTR in hohem Maße. SSTR4 wird in 100% der Tumoren exprimiert, SSTR1/2/5 in 89% ³⁾. Diese Rezeptorexpression erfolgt über den hypoxieunabhängigen Aktivierungsweg von HIF ³⁾. Diese Eigenschaft ist das Ziel für die Diagnostik mittels 68Ga-DOTATOC-PET-CT und für die Somatostatin-Analog-Therapie.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungsphase oder in klinischen Studien und sind keine Standardbehandlung, die in allgemeinen Krankenhäusern angeboten wird. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Belzutifan (HIF-2α-Inhibitor)

Belzutifan ist ein oraler molekularer Wirkstoff, der HIF-2α selektiv hemmt. Es wurde 2021 von der US-amerikanischen FDA für VHL-Erkrankungs-assoziierte Tumoren (RCC, pankreatische neuroendokrine Tumoren, RCH) zugelassen ¹⁾. Die Standarddosis beträgt 120 mg/Tag oral ²⁾.

Die Ansprechrate (ORR) für VHL-assoziierte RCH wird mit 100% angegeben ^{1, 2)}, was es als erste systemische medikamentöse Therapie im Vergleich zu bestehenden lokalen Augenbehandlungen revolutionär macht.

Ercanbrack CW et al. (2024) berichteten über 3 Fälle, die Belzutifan erhielten ²⁾. In Fall 1 wurde nach 21-monatiger Behandlung eine vollständige Fibrose des Tumors bestätigt. In Fall 3 verkleinerte sich die Tumorfläche von 10,3 mm² auf 5,5 mm² in 7 Monaten ²⁾. Die Überwachung mittels Ultraweitwinkel-FA war für die quantitative Bewertung der Tumorverkleinerung nützlich.

Das Nebenwirkungsprofil ist wie folgt ²⁾.

• Anämie: tritt bei 90% auf. Häufigste Nebenwirkung.
• Müdigkeit: tritt bei 66% auf.
• Therapieabbruch: etwa 1/3 der Fälle erforderten einen Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen ²⁾.

Als schrittweise Behandlungsstrategie wird eine Kombinationstherapie untersucht, bei der der Tumor zunächst mit Belzutifan verkleinert und anschließend durch Laserphotokoagulation geheilt werden soll²⁾.

Somatostatin-Analogon-Therapie

Die therapeutische Wirksamkeit von Lanreotid (120 mg subkutan alle 28 Tage) wurde berichtet.

Brabo EP et al. (2024) berichteten bei VHL-Patienten, die Lanreotid erhielten, einen deutlichen Rückgang des SUVmax im 68Ga-DOTATOC-PET-CT von 15,6 auf 4,8³⁾. Im Durchschnitt hatten die Patienten 10,4 Hämangioblastome, was das Potenzial von Lanreotid zur Hemmung des Tumorwachstums zeigt³⁾.

Somatostatin-Analoga wirken über einen anderen Weg als HIF-2α-Inhibitoren auf Hämangioblastome, was die Möglichkeit einer zukünftigen Kombinationstherapie nahelegt³⁾.

Ganzkörperbeurteilung mittels 68Ga-DOTATOC-PET-CT

Dies ist eine funktionelle Bildgebungsdiagnostik unter Nutzung der SSTR-Expression, die die Darstellung von Mikroläsionen ermöglichen soll, die mit herkömmlicher MRT/CT schwer nachweisbar sind³⁾. Es laufen Studien zur Überprüfung des Nutzens als Ganzkörper-Surveillance bei VHL-Erkrankung.

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8. Literaturverzeichnis

1. Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
2. Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
3. Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
4. Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
5. Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.