망막 모세혈관종과 폰 히펠-린다우병

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 망막 모세혈관종(RCH)은 VHL 유전자 변이와 관련된 양성 혈관 종양으로, VHL 환자의 50~60%에서 나타납니다.
• VHL병은 상염색체 우성 유전 질환으로, 약 36,000명 중 1명의 빈도로 발생합니다 ¹⁾.
• 초기에는 무증상인 경우가 많아 산동 안저 검사를 통한 정기적인 감시가 필수적입니다.
• 종양에서 VEGF가 과도하게 생성되어 삼출성 망막박리를 일으키고, 비가역적인 시력 장애를 초래할 수 있습니다.
• 치료의 첫 번째 선택은 레이저 광응고술이며, 작은 종양일수록 좋은 결과를 얻을 수 있습니다.
• 신세대 HIF-2α 억제제인 벨주티판은 VHL병 관련 RCH에 대한 최초의 전신 약물 요법을 실현했습니다 ^{1, 2)}.
• RCH의 84%가 VHL병에 기인하므로 ²⁾, 산발적인 경우에도 유전자 검사가 권장됩니다.

1. 망막 모세혈관종과 폰 히펠-린다우병이란?

망막 모세혈관종(Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH)은 망막에 발생하는 양성 혈관 종양입니다. 1895년 Eugen von Hippel이 안저 소견을 상세히 기술하였고, 1926년 Arvid Lindau가 중추신경계의 혈관모세포종 및 내장 병변과의 연관성을 기술함으로써 폰 히펠-린다우(VHL)병의 질환 개념이 확립되었습니다.

VHL병의 역학: VHL병은 3번 염색체 단완(3p25.3)에 위치한 VHL 종양 억제 유전자의 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전 질환입니다. 발병 빈도는 약 36,000명당 1명이며¹⁾, 80%는 유전성, 20%는 de novo 돌연변이에 기인합니다¹⁾. 초진 시 평균 연령은 26세입니다¹⁾.

VHL병은 유전자 돌연변이 패턴에 따라 다음과 같은 유형으로 분류됩니다¹⁾.

유형	주요 병변	RCC 위험
1형	혈관모세포종, 신세포암	저~중
2A형	갈색세포종, 혈관모세포종	저
2B형	갈색세포종, 신세포암, 혈관모세포종	높음
2C형	갈색세포종만	없음

RCH는 VHL 환자의 50~60%에서 나타나며, 가장 흔한 안과적 징후 중 하나입니다. 첫 진단 시 평균 연령은 약 25세입니다¹⁾. 산발성 RCH의 84%에서 VHL 돌연변이가 확인된다는 보고가 있어²⁾, 산발성 증례에서도 유전성 질환의 가능성을 염두에 두어야 합니다.

Q VHL병으로 진단되면 반드시 망막모세혈관종이 생깁니까?

A

VHL 환자의 50~60%에서 RCH가 나타나지만, 모든 환자에서 발생하는 것은 아닙니다. VHL 돌연변이 유형과 개인차에 따라 병변의 조합이 다릅니다¹⁾. 정기적인 안저 검사를 지속하는 것이 중요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

초기 RCH는 무증상인 경우가 많아 정기 검진에서 우연히 발견되는 경우가 적지 않습니다. 종양이 커짐에 따라 다음과 같은 증상이 나타납니다.

• 시력 저하: 종양에서 삼출액과 지질이 침착되어 황반부가 침범되면 시력이 저하됩니다. 삼출성 망막박리가 동반되면 급격히 악화될 수 있습니다.
• 비문증 및 광시증: 유리체 혼탁이나 견인이 발생하면 자각됩니다.
• 시야 장애: 유두 주변 병변에서는 시야 결손이 발생하기 쉽습니다.
• 안통 및 충혈: 말기에는 RCH로 인한 신생혈관녹내장(NVG)으로 고안압과 안통이 나타날 수 있습니다⁵⁾.

임상 소견

RCH의 전형적인 소견은 유입 및 유출 혈관의 확장과 사행을 동반한 등적색 종괴입니다. 주변 망막에 85%, 유두 주변(시신경 유두 근처)에 15%의 빈도로 발생합니다. 치료 전 시력은 77%에서 20/20 이상으로 유지됩니다.

VHL병의 주요 병변

망막 모세혈관종(RCH): VHL 환자의 50~60%에서 발생. 주황색 종괴와 구심성 및 원심성 혈관 확장이 특징.

중추신경계 혈관모세포종: 소뇌, 연수, 척수에서 발생. 두통과 운동실조의 원인.

신세포암(RCC): VHL 관련 RCC는 종종 양측성 및 다발성. 생명 예후에 영향.

췌장 신경내분비종양 및 낭종: 췌장 전체에 다발하며, 췌장 외분비 기능 저하를 초래할 수 있음.

RCH의 병기와 진행

초기(소형 종양): 주황색-적색의 작은 점상 종괴. 유입 및 유출 혈관의 경미한 확장. 자각 증상 없음.

중기: 종양 크기 증가, 삼출액 및 경성 백반 출현. 황반 부종이 발생하면 시력 저하.

진행기(대형, 삼출성 RD): 삼출성 망막박리 합병. 광범위한 삼출과 시력의 현저한 저하.

말기(NVG, 안구 위축): 홍채 루베오시스, 안압 상승, 통증⁵⁾.

초광각 형광 안저 조영술(FA)은 주변부 RCH 검출에 유용하며, 조기 과형광과 후기 형광 누출이 특징입니다²⁾. 단일 환자에서 최대 11개의 종양이 존재할 수 있으므로, 전주위 망막을 볼 수 있는 초광각 촬영이 진단적으로 중요합니다.

Q 유두 주변 망막 모세혈관종은 왜 치료가 어려운가?

A

유두주위 RCH는 시신경 유두에 인접해 있어 레이저나 냉동응고술을 시행할 경우 시신경 손상 및 시야 결손의 위험이 높습니다. 또한 삼출물이 황반부로 쉽게 퍼져 치료 후에도 시력 저하가 남을 수 있습니다. 자세한 내용은 “표준 치료법” 항목을 참조하십시오.

3. 원인 및 위험 요인

RCH의 직접적인 원인은 VHL 유전자의 기능 상실 돌연변이입니다. VHL 유전자는 3번 염색체 단완(3p25-26)에 위치하며, 232개의 아미노산으로 구성된 pVHL(VHL 단백질)을 코딩합니다 ¹⁾.

유전 양식과 돌연변이: VHL병은 상염색체 우성 유전이며, VHL 유전자의 생식세포 돌연변이와 종양 세포의 체세포 돌연변이가 모두(2-hit 모델) 갖추어졌을 때 종양화가 발생합니다. 돌연변이 유형(미스센스, 넌센스, 결실, 삽입)에 따라 임상 표현형이 다르며, 이는 Type 분류에 반영됩니다 ¹⁾.

VHL병 환자 및 가족분들께

• VHL병은 상염색체 우성 유전이므로, 환자의 자녀는 50%의 확률로 돌연변이를 물려받습니다.
• 자가 증상이 없더라도 정기적인 전신 감시가 필요합니다. 전문 시설에서의 관리를 권장합니다.
• 형제자매, 부모 등 혈연 관계자도 유전자 검사를 받는 것을 고려하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

VHL병의 진단은 임상 진단 기준과 유전자 진단을 결합합니다¹⁾.

안과 검사

• 산동 안저 검사: 전주변 망막을 포함한 정밀 검사. VHL병에서는 양안 및 다발성 병변 확인이 중요합니다. 한 눈에 최대 11개의 종양이 존재할 수 있습니다.
• 형광안저혈관조영술(FA): 종양의 조기 과형광과 후기 형광 누출을 확인합니다.
• 초광각 FA: 주변부 RCH 검출에 유용합니다²⁾. 증상이 없는 미세 RCH 발견에도 기여합니다.
• B-스캔 초음파: 큰 종양이나 삼출성 망막박리 평가에 사용됩니다.

전신 감시

VHL병의 전신 평가에는 다장기 영상 검사가 필요하며, 체계적인 감시 프로토콜이 권장됩니다¹⁾.

검사 항목	표적 병변	권장 시작 연령
MRI (머리 및 척추)	중추신경계 혈관모세포종	11세부터
복부 MRI/CT	신세포암 및 췌장 종양	16세부터
산동 안저 검사	RCH	1세부터
카테콜아민 측정	갈색세포종	5세부터

유전자 검사: 서던 블롯, FISH, MLPA 등을 통해 VHL 유전자 변이를 확인합니다¹⁾. 임상적으로 VHL병이 의심되는 경우 유전자 검사를 강력히 권장합니다.

68Ga-DOTATOC PET-CT: 소마토스타틴 수용체(SSTR) 발현을 이용한 전신 평가에 유용합니다³⁾. VHL 관련 종양은 SSTR을 높게 발현하며(SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%)³⁾, 기능적 영상으로 주목받고 있습니다.

5. 표준 치료법

RCH의 치료 목표는 종양 폐쇄와 시기능 보존입니다. 표준 치료 전략은 다음과 같습니다.

레이저 광응고술(일차 선택)

소형~중형의 주변부 RCH에 대한 일차 선택 치료입니다. 종양 자체와 공급 혈관을 직접 광응고합니다.

• 적응증: 직경 3mm 이내의 소형~중형 종양이 가장 적합
• 파장/파라미터: 577nm, 30msec, 스폿 직경 200μm 설정이 보고됨²⁾
• 효과: 종양의 섬유화 및 위축을 목표로 함. 여러 번 시행이 필요한 경우가 많음
• 유두 주변 병변 주의: 시신경 손상 위험이 있어 레이저 적용 시 주의 필요

냉동 응고

직경 3mm를 초과하는 대형 종양이나 광응고가 어려운 주변부 병변에 사용. 종양 전체를 확실히 덮도록 시행.

광역학치료(PDT) 및 온열치료(TTT)

FA 유도하 TTT가 보고되었으며⁴⁾, 보조적 치료 옵션으로 사용됩니다.

유리체절제술(PPV)

큰 종양이나 삼출성 망막박리를 동반한 경우 유리체절제술(PPV)이 필요합니다.

Bhende P 등(2022)은 40세 남성의 양안 RCH에 동반된 견인성 및 삼출성 망막박리에 대해 유리체절제술, 종양 절제, 실리콘오일(SO) 충전을 시행했습니다⁴⁾. 수술 후 교정시력은 6/36이었습니다. TTT 병용으로 FFA 소견이 개선되었습니다.

치료 시 주의사항

• 유두주위 RCH에 대한 레이저 또는 냉동응고는 시야 결손 및 시력 저하의 위험이 높으므로 치료 적응증을 신중히 판단해야 합니다.
• 대형 종양이나 삼출성 망막박리를 동반한 증례에서는 단순 레이저 치료만으로는 불충분하며 유리체절제술을 포함한 외과적 치료가 필요합니다.
• VHL병의 전신 관리는 다학제 협력이 필요하며, 안과뿐만 아니라 내과, 비뇨기과, 신경외과와의 협력이 중요합니다.

Q 망막 모세혈관종을 방치하면 어떻게 됩니까?

A

방치하면 종양이 커져 삼출액 축적, 경성 백반 형성, 삼출성 망막박리로 진행됩니다. 더 진행되면 신생혈관녹내장이 합병되어 통증, 안압 상승, 안구 위축에 이를 수 있습니다⁵⁾. 조기 소형 종양일수록 레이저로 완치 가능하므로 정기 검사를 통한 조기 발견이 시력 예후를 크게 좌우합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

VHL-HIF 경로와 RCH 발생

pVHL(232개 아미노산)은 엘론긴 B, 엘론긴 C, CUL2로 구성된 E3 유비퀴틴 리가제 복합체의 서브유닛으로 기능하며, 저산소증 유도 인자 α(HIF-α)를 유비퀴틴화하여 프로테아좀 분해로 유도합니다¹⁾.

확립된 경로는 다음과 같습니다: VHL 돌연변이 → pVHL 기능 상실 → HIF-α 유비퀴틴화 장애 → HIF-α 핵 내 축적 → VEGF, PDGF 등 혈관신생 인자 과발현 → RCH 형성¹⁾. RCH는 산소 분압과 관계없이 HIF가 지속적으로 활성화된 ‘유사 저산소 상태’를 나타냅니다.

종양 세포 생물학

RCH의 진정한 종양 성분은 내피 세포가 아니라 간질 세포입니다. VHL 돌연변이를 가진 이 간질 세포는 HIF-α 의존적으로 VEGF를 생성하여 혈관신생을 유도합니다. 종양 혈관은 간질 세포의 분비 작용에 의해 형성됩니다.

소마토스타틴 수용체(SSTR) 발현

VHL 관련 혈관모세포종은 SSTR을 고발현합니다. SSTR4는 100%, SSTR1/2/5는 89%의 종양에서 발현되며³⁾, 이 수용체 발현은 HIF의 저산소 비의존적 활성화 경로를 통해 매개됩니다³⁾. 이 특성은 68Ga-DOTATOC PET-CT를 통한 진단 및 소마토스타틴 유사체 요법의 표적이 됩니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

벨주티판 (HIF-2α 억제제)

벨주티판(belzutifan)은 HIF-2α를 선택적으로 억제하는 경구용 분자 표적 약물로, 2021년 미국 FDA에서 VHL 질환 관련 종양(RCC, 췌장 신경내분비 종양, RCH)에 대해 승인되었습니다¹⁾. 표준 용량은 120mg을 1일 1회 경구 투여입니다²⁾.

VHL병 관련 RCH에 대한 객관적 반응률(ORR)은 100%로 보고되었으며^{1, 2)}, 기존 안구 국소 치료에 대한 최초의 전신 약물 요법으로 획기적인 위치에 있습니다.

Ercanbrack CW 등(2024)은 벨주티판 투여를 받은 3례를 보고했습니다²⁾. 증례 1에서는 투여 21개월 후 종양의 완전 섬유화가 확인되었습니다. 증례 3에서는 종양 면적이 10.3mm²에서 5.5mm²로 7개월 만에 감소했습니다²⁾. 초광각 FA를 통한 모니터링이 종양 축소의 정량적 평가에 유용했습니다.

부작용 프로파일은 다음과 같습니다²⁾.

• 빈혈: 90%에서 발생. 가장 빈번한 부작용.
• 피로감: 66%에서 나타남.
• 투여 중단: 약 1/3의 증례에서 부작용으로 인해 중단이 필요했습니다²⁾.

단계적 치료 전략으로, 벨주티판으로 종양을 축소시킨 후 레이저 광응고술로 완치를 목표로 하는 병용 요법이 검토되고 있습니다²⁾.

소마토스타틴 유사체 요법

란레오타이드 120mg을 28일 간격으로 피하 주사하는 치료 효과가 보고되었습니다.

Brabo EP 등(2024)은 란레오타이드를 투여받은 VHL 환자에서 68Ga-DOTATOC PET-CT의 SUVmax가 15.6에서 4.8로 현저히 감소했다고 보고했습니다³⁾. 환자 1인당 평균 10.4개의 혈관모세포종이 존재했으며, 란레오타이드에 의한 종양 증식 억제 가능성을 보여주었습니다³⁾.

소마토스타틴 유사체는 HIF-2α 억제제와 다른 경로로 혈관모세포종에 작용하며, 향후 병용 요법의 가능성이 시사됩니다³⁾.

68Ga-DOTATOC PET-CT를 이용한 전신 평가

SSTR 발현을 이용한 기능적 영상 진단으로, 기존의 MRI·CT로는 발견하기 어려운 미세 병변을 묘사할 것으로 기대됩니다³⁾. VHL병의 전신 감시로서의 유용성을 검증하는 연구가 진행 중입니다.

---

8. 참고문헌

1. Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
2. Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
3. Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
4. Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
5. Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.