Retinal kapiller hemanjiyoblastom (RCH), retinada oluşan iyi huylu bir vasküler tümördür. 1895’te Eugen von Hippel fundus bulgularını detaylandırmış ve 1926’da Arvid Lindau, merkezi sinir sistemindeki hemanjiyoblastomlar ve iç organ lezyonları ile ilişkisini tanımlayarak von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı kavramını oluşturmuştur.
VHL hastalığının epidemiyolojisi: VHL hastalığı, 3. kromozomun kısa kolunda (3p25.3) yer alan VHL tümör baskılayıcı genindeki mutasyonlara bağlı otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. Görülme sıklığı yaklaşık 36.000’de 1’dir1); %80’i kalıtsal, %20’si de novo mutasyonlardan kaynaklanır1). İlk tanı anında ortalama yaş 26’dır1).
VHL hastalığı, gen mutasyon paternine göre aşağıdaki tiplere ayrılır1).
Tip
Ana lezyon
RCC riski
Tip 1
Hemanjiyoblastom, renal hücreli karsinom
Düşük-orta
Tip 2A
Feokromositoma, hemanjiyoblastom
Düşük
Tip 2B
Feokromositoma, RCC, hemanjiyoblastom
Yüksek
Tip 2C
Sadece feokromositoma
Yok
RCH, VHL hastalarının %50-60’ında görülür ve en sık görülen oküler bulgulardan biridir. İlk tanı anında ortalama yaş 25 civarındadır1). Sporadik RCH’lerin %84’ünde VHL mutasyonu saptandığı bildirilmiştir2); sporadik vakalarda bile kalıtsal bir hastalık olasılığı akılda tutulmalıdır.
QVHL hastalığı teşhisi konulduğunda mutlaka retinal kapiller hemanjiyom ortaya çıkar mı?
A
VHL hastalarının %50-60’ında RCH görülür, ancak herkeste ortaya çıkmaz. VHL mutasyon tipi ve bireysel farklılıklara bağlı olarak lezyonların kombinasyonu değişir1). Düzenli göz dibi muayenesine devam etmek önemlidir.
RCH’nin tipik bulgusu, giren ve çıkan damarlarda genişleme ve kıvrımlanma ile birlikte turuncu-kırmızı renkli bir kitledir. Olguların %85’inde periferik retinada, %15’inde ise optik disk yakınında (peripapiller) görülür. Tedavi öncesi görme keskinliğinin %77’sinde 20/20 veya daha iyi olduğu bildirilmiştir.
VHL Hastalığının Başlıca Lezyonları
Retinal kapiller hemanjiyom (RCH) : VHL hastalarının %50-60’ında görülür. Turuncu-kırmızı renkli kitle ve genişlemiş afferent/efferent damarlar karakteristiktir.
Santral sinir sistemi hemanjiyoblastomu : Serebellum, medulla oblongata ve spinal kordda oluşur. Baş ağrısı ve ataksiye neden olur.
Renal hücreli karsinom (RCC) : VHL ilişkili RCC sıklıkla bilateral ve multifokal olur. Yaşam prognozunu etkiler.
Pankreatik nöroendokrin tümörler ve kistler : Tüm pankreasta multipl olarak görülür ve pankreas ekzokrin fonksiyon bozukluğuna yol açabilir.
RCH'nin evreleri ve ilerlemesi
Erken evre (küçük tümör): Turuncu-kırmızı küçük noktasal kitle. Giren ve çıkan damarlarda hafif genişleme. Semptom yok.
Orta evre: Kitlenin büyümesi, eksüda ve sert beyaz lekelerin ortaya çıkması. Makula ödemi oluşursa görme azalması.
İleri evre (büyük/eksüdatif RD): Eksüdatif retina dekolmanı eşlik eder. Yaygın eksüda ve belirgin görme azalması.
Son dönem (NVG・göz küresi atrofisi)：iris rubeozisi, göz içi basıncı artışı, ağrı5).
Ultra geniş açılı floresein anjiyografi (FA), periferik RCH’nin tespitinde faydalıdır ve erken hiperfloresans ile geç dönem floresan sızıntısı ile karakterizedir 2). Tek bir hastada en fazla 11 kitle bulunabileceğinden, retinanın tamamını görebilen ultra geniş açılı görüntüleme tanısal olarak önemlidir.
QPapillaya bitişik retinal kapiller hemanjiyom neden tedavisi zordur?
A
Juxtapapiller RCH optik sinir başına bitişik olduğundan, lazer veya kriyokoagülasyon uygulandığında optik sinir hasarı ve görme alanı defekti riski yüksektir. Ayrıca eksüdasyon makulaya kolayca yayılabilir ve tedaviden sonra bile görme keskinliğinde azalma kalıcı olabilir. Ayrıntılar için “Standart Tedavi Yöntemleri” bölümüne bakın.
RCH’nin doğrudan nedeni VHL genindeki fonksiyon kaybı mutasyonudur. VHL geni, 3. kromozomun kısa kolunda (3p25-26) yer alır ve 232 amino asitten oluşan pVHL (VHL proteini) kodlar 1).
Kalıtım şekli ve mutasyonlar: VHL hastalığı otozomal dominant kalıtılır; VHL geninde hem germ hattı mutasyonu hem de tümör hücrelerinde somatik mutasyon (2-hit modeli) bir araya geldiğinde tümör oluşur. Mutasyon tipi (missense, nonsense, delesyon, insersiyon) klinik fenotipi etkiler ve Tip sınıflamasına yansır 1).
Dilate fundus muayenesi: Çevresel retinayı da içeren kapsamlı muayene. VHL hastalığında bilateral ve multifokal lezyonların tespiti önemlidir. Bir gözde en fazla 11 tümör bulunabilir.
VHL hastalığının sistemik değerlendirmesi, çoklu organ görüntülemesini gerektirir ve sistematik bir gözetim protokolü önerilir1).
Test maddesi
Hedef lezyon
Önerilen başlangıç yaşı
MRG (baş ve omurga)
SSS hemanjiyoblastomu
11 yaş ve üzeri
Abdominal MR/BT
RCC・Pankreas tümörü
16 yaş ve üzeri
Dilate fundus muayenesi
RCH
1 yaş ve üzeri
Katekolamin ölçümü
Feokromositoma
5 yaş ve üzeri
Genetik test: Southern blot, FISH, MLPA gibi yöntemlerle VHL gen mutasyonu doğrulanır1). Klinik olarak VHL hastalığından şüpheleniliyorsa genetik test şiddetle önerilir.
68Ga-DOTATOC PET-CT: Somatostatin reseptör (SSTR) ekspresyonunu kullanarak tüm vücut değerlendirmesinde faydalıdır3). VHL ile ilişkili tümörler SSTR’yi yüksek oranda eksprese eder (SSTR4: %100, SSTR1/2/5: %89)3) ve fonksiyonel görüntüleme olarak dikkat çekmektedir.
Çapı 3 mm’den büyük büyük tümörlerde veya fotokoagülasyonun zor olduğu periferik lezyonlarda kullanılır. Tümörün tamamını güvenli bir şekilde kaplayacak şekilde uygulanır.
Büyük tümörler veya eksüdatif retina dekolmanı ile komplike olgularda vitrektomi (PPV) gerekir.
Bhende P ve ark. (2022), 40 yaşında bir erkekte bilateral RCH’ye eşlik eden traksiyonel ve eksüdatif retina dekolmanı için vitrektomi + tümör eksizyonu + silikon yağı (SO) tamponadı uygulamıştır4). Ameliyat sonrası düzeltilmiş görme keskinliği 6/36 idi. TTT ile birlikte FFA bulgularında iyileşme sağlanmıştır.
QRetinal kapiller hemanjiyom tedavi edilmezse ne olur?
A
Tedavi edilmezse tümör büyür, sıvı birikimi, sert eksüdalar ve eksüdatif retina dekolmanı gelişir. Daha da ilerlerse neovasküler glokom ortaya çıkabilir, ağrı, göz içi basıncı artışı ve göz küresi atrofisine yol açabilir5). Erken dönemdeki küçük tümörler lazerle tamamen tedavi edilebildiğinden, düzenli kontrollerle erken teşhis görme prognozunu büyük ölçüde etkiler.
pVHL (232 amino asit), elongin B, elongin C ve CUL2’den oluşan E3 ubikuitin ligaz kompleksinin bir alt birimi olarak işlev görür ve hipoksi ile indüklenen faktör α’yı (HIF-α) ubikuitinleyerek proteazomal yıkıma yönlendirir 1).
VHL mutasyonu → pVHL fonksiyon kaybı → HIF-α ubikuitinasyonunda bozulma → HIF-α’nın çekirdekte birikmesi → VEGF, PDGF gibi anjiyogenik faktörlerin aşırı ekspresyonu → RCH oluşumu şeklinde bir dizi yolak tanımlanmıştır 1). RCH, oksijen kısmi basıncından bağımsız olarak HIF’in sürekli aktive olduğu bir “psödohipoksik durum” sergiler.
RCH’nin gerçek tümör bileşeni endotel hücreleri değil, stromal hücrelerdir; VHL mutasyonu taşıyan bu stromal hücreler, HIF-α’ya bağımlı olarak VEGF üretir ve anjiyogenezi tetikler. Tümör damarları, stromal hücrelerin parakrin etkisiyle oluşur.
VHL ilişkili hemanjiyoblastomlar SSTR’yi yüksek oranda eksprese eder. SSTR4 %100, SSTR1/2/5 ise tümörlerin %89’unda eksprese edilir 3) ve bu reseptör ekspresyonu HIF’in hipoksi bağımsız aktivasyon yolu aracılığıyla gerçekleşir 3). Bu özellik, 68Ga-DOTATOC PET-CT ile tanı ve somatostatin analog tedavisi için hedef oluşturur.
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Belzutifan, HIF-2α’yı seçici olarak inhibe eden oral bir hedefe yönelik ilaçtır ve 2021 yılında ABD FDA tarafından VHL hastalığı ile ilişkili tümörler (RCC, pankreatik nöroendokrin tümörler, RCH) için onaylanmıştır1). Standart doz günde 120 mg oral yoldan uygulanır2).
VHL hastalığı ile ilişkili RCH’de objektif yanıt oranı (ORR) %100 olarak bildirilmiştir1, 2) ve mevcut lokal oküler tedavilere karşı ilk sistemik ilaç tedavisi olarak çığır açıcı bir konumdadır.
Ercanbrack CW ve ark. (2024), belzutifan tedavisi alan 3 olgu bildirmiştir2). Olgu 1’de tedavinin 21. ayında tümörde tam fibrozis saptanmıştır. Olgu 3’te tümör alanı 10,3 mm²’den 5,5 mm²’ye 7 ayda küçülmüştür2). Ultra geniş açılı FA ile izleme, tümör küçülmesinin kantitatif değerlendirmesinde faydalı olmuştur.
Yan etki profili aşağıdaki gibidir2).
Anemi: %90’ında görülür. En sık yan etki.
Yorgunluk: %66’sında görülür.
Tedavinin kesilmesi: Vakaların yaklaşık 1/3’ünde yan etkiler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmiştir2).
Aşamalı tedavi stratejisi olarak, belzutifan ile tümörü küçülttükten sonra lazer fotokoagülasyon ile kür sağlamayı hedefleyen kombinasyon tedavisi araştırılmaktadır2).
Lanreotid 120 mg/28 günde bir subkutan enjeksiyon ile tedavi etkinliği bildirilmiştir.
Brabo EP ve ark. (2024), lanreotid tedavisi alan VHL hastalarında 68Ga-DOTATOC PET-CT’de SUVmax’ın 15.6’dan 4.8’e belirgin şekilde düştüğünü bildirmiştir3). Hasta başına ortalama 10.4 hemanjiyoblastom bulunmakta olup, lanreotidin tümör büyümesini baskılama potansiyeli gösterilmiştir3).
Somatostatin analogları, HIF-2α inhibitörlerinden farklı bir yolakla hemanjiyoblastomlara etki etmekte olup, gelecekte kombinasyon tedavisi olasılığı öne sürülmektedir3).
SSTR ekspresyonunu kullanan fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olup, geleneksel MR ve BT ile saptanması zor olan mikroskobik lezyonların görüntülenmesi beklenmektedir3). VHL hastalığında tüm vücut taraması olarak kullanışlılığını değerlendiren çalışmalar devam etmektedir.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
