Hemangioma Kapiler Retina dan Penyakit Von Hippel-Lindau

Poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Hemangioma kapiler retina (RCH) adalah tumor vaskular jinak terkait mutasi gen VHL, muncul pada 50-60% pasien VHL.
• Penyakit VHL adalah kelainan genetik dominan autosomal, terjadi pada sekitar 1 dari 36.000 orang ¹⁾.
• Seringkali asimtomatik pada awalnya, sehingga pemantauan rutin dengan pemeriksaan fundus setelah dilatasi pupil sangat penting.
• Produksi VEGF berlebih dari tumor dapat menyebabkan ablasi retina eksudatif, yang dapat mengakibatkan kehilangan penglihatan ireversibel.
• Terapi lini pertama adalah fotokoagulasi laser; semakin kecil tumor, semakin baik prognosisnya.
• Dengan inhibitor HIF-2α generasi baru, belzutifan, terapi sistemik pertama untuk RCH terkait VHL kini tersedia ^{1, 2)}.
• Karena 84% RCH disebabkan oleh penyakit VHL ²⁾, pengujian genetik direkomendasikan bahkan pada kasus sporadis.

1. Apa itu Hemangioblastoma Kapiler Retina dan Penyakit Von Hippel-Lindau?

Hemangioblastoma Kapiler Retina (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) adalah tumor pembuluh darah jinak yang tumbuh di retina. Pada tahun 1895, Eugen von Hippel menjelaskan secara rinci temuan fundus, dan pada tahun 1926, Arvid Lindau menjelaskan hubungannya dengan hemangioblastoma sistem saraf pusat dan lesi organ dalam, sehingga terbentuklah konsep penyakit Von Hippel-Lindau (VHL).

Epidemiologi Penyakit VHL: Penyakit VHL adalah kelainan autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi pada gen penekan tumor VHL yang terletak di lengan pendek kromosom 3 (3p25.3). Insidensinya sekitar 1 dari 36.000 orang¹⁾, 80% bersifat herediter dan 20% akibat mutasi de novo¹⁾. Usia rata-rata saat diagnosis pertama adalah 26 tahun¹⁾.

Penyakit VHL diklasifikasikan berdasarkan pola mutasi genetik menjadi tipe-tipe berikut¹⁾.

Tipe	Lesi Utama	Risiko RCC
Tipe 1	Hemangioblastoma, karsinoma sel ginjal	Rendah hingga sedang
Tipe 2A	Feokromositoma, hemangioblastoma	Rendah
Tipe 2B	Feokromositoma, RCC, hemangioblastoma	Tinggi
Tipe 2C	Feokromositoma saja	Tidak ada

RCH muncul pada 50-60% pasien VHL dan merupakan salah satu tanda okular yang paling sering. Usia rata-rata saat diagnosis pertama sekitar 25 tahun ¹⁾. Dilaporkan bahwa 84% RCH sporadis memiliki mutasi VHL ²⁾, sehingga kemungkinan penyakit herediter harus dipertimbangkan bahkan pada kasus sporadis.

Q Apakah hemangioblastoma kapiler retina pasti muncul jika didiagnosis VHL?

A

RCH muncul pada 50-60% pasien VHL, tetapi tidak semua pasien mengalaminya. Kombinasi lesi bervariasi tergantung pada jenis mutasi VHL dan perbedaan individu ¹⁾. Penting untuk melanjutkan pemeriksaan fundus secara teratur.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

RCH awal sering kali asimtomatik dan sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan rutin. Seiring pertumbuhan tumor, gejala berikut muncul.

• Penurunan penglihatan: Eksudasi dan endapan lipid dari tumor menyebabkan penurunan penglihatan jika makula terkena. Dapat memburuk dengan cepat jika disertai ablasi retina eksudatif.
• Floater dan fotopsia: Dirasakan saat terjadi kekeruhan vitreus atau traksi.
• Gangguan lapang pandang: Lesi parapapiler mudah menyebabkan defek lapang pandang.
• Nyeri mata dan kemerahan: Pada stadium lanjut, glaukoma neovaskular akibat RCH dapat menyebabkan tekanan intraokular tinggi dan nyeri mata⁵⁾.

Temuan Klinis

Temuan khas RCH adalah massa oranye-merah dengan dilatasi dan tortuositas pembuluh darah aferen dan eferen. Terjadi di retina perifer 85% dan parapapiler 15%. Sebanyak 77% pasien mempertahankan visus 20/20 atau lebih baik sebelum pengobatan.

Lesi utama penyakit VHL

Hemangioblastoma kapiler retina (RCH): Terjadi pada 50-60% pasien VHL. Ditandai dengan massa oranye-merah dan dilatasi pembuluh darah aferen dan eferen.

Hemangioblastoma sistem saraf pusat: Terjadi di serebelum, medula oblongata, dan medula spinalis. Menyebabkan sakit kepala dan ataksia.

Karsinoma sel ginjal (RCC): RCC terkait VHL sering bilateral dan multipel. Mempengaruhi prognosis hidup.

Tumor neuroendokrin pankreas dan kista: Multipel di seluruh pankreas dan dapat menyebabkan insufisiensi eksokrin pankreas.

Stadium dan perkembangan RCH

Tahap awal (tumor kecil): Massa kecil berbintik merah-oranye. Pelebaran ringan pada pembuluh darah aferen dan eferen. Tidak ada gejala subjektif.

Tahap menengah: Pembesaran tumor, munculnya eksudat dan bercak putih keras. Edema makula menyebabkan penurunan penglihatan.

Tahap lanjut (RD eksudatif besar): Disertai ablasi retina eksudatif. Eksudasi luas dan penurunan tajam penglihatan yang signifikan.

Tahap akhir (NVG, atrofi bola mata): Rubeosis iris, peningkatan tekanan intraokular, nyeri⁵⁾.

Angiografi fluorescein sudut ultra lebar (FA) berguna untuk mendeteksi RCH perifer, ditandai dengan hiperfluoresensi awal dan kebocoran fluorescein akhir ²⁾. Karena hingga 11 massa dapat ditemukan pada satu pasien, pencitraan sudut ultra lebar yang memungkinkan visualisasi seluruh retina sangat penting untuk diagnosis.

Q Mengapa angioma kapiler retina di dekat papil sulit diobati?

A

Karena RCH juxtapapiler terletak berdekatan dengan diskus optikus, penggunaan laser atau kriokoagulasi memiliki risiko tinggi kerusakan saraf optik atau defek lapang pandang. Eksudat juga cenderung menyebar ke makula, dan penurunan visus dapat menetap setelah terapi. Lihat bagian “Metode Pengobatan Standar” untuk detail.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab langsung RCH adalah mutasi hilang fungsi gen VHL. Gen VHL terletak pada lengan pendek kromosom 3 (3p25-26) dan mengkode protein pVHL yang terdiri dari 232 asam amino ¹⁾.

Pola pewarisan dan mutasi: Penyakit VHL bersifat autosomal dominan, dan tumorigenesis terjadi ketika mutasi germline gen VHL dan mutasi somatik pada sel tumor (model dua pukulan) hadir bersamaan. Fenotip klinis bervariasi tergantung pada jenis mutasi (missense, nonsense, delesi, insersi), yang tercermin dalam klasifikasi tipe ¹⁾.

Untuk pasien VHL dan keluarga

• Karena penyakit VHL bersifat autosomal dominan, anak-anak pasien memiliki probabilitas 50% mewarisi mutasi.
• Pemantauan sistemik secara teratur diperlukan meskipun tidak ada gejala. Disarankan untuk dikelola di fasilitas khusus.
• Saudara kandung dan orang tua juga harus mempertimbangkan untuk menjalani tes genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis penyakit VHL menggabungkan kriteria klinis dan diagnosis genetik¹⁾.

Pemeriksaan Mata

• Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil: Pemeriksaan teliti yang mencakup seluruh retina perifer. Pada penyakit VHL, penting untuk mengonfirmasi lesi bilateral dan multipel. Mungkin terdapat hingga 11 tumor dalam satu mata.
• Angiografi Fluorescein (FA): Memastikan hiperfluoresensi awal tumor dan kebocoran fluoresensi akhir.
• FA Sudut Lebar: Berguna untuk mendeteksi RCH perifer ²⁾. Juga berkontribusi pada penemuan RCH mikro tanpa gejala.
• Ultrasonografi B-scan: Digunakan untuk mengevaluasi tumor besar dan ablasi retina eksudatif.

Surveilans Sistemik

Evaluasi sistemik penyakit VHL memerlukan pencitraan multi-organ, dan protokol surveilans sistematis direkomendasikan ¹⁾.

Item Pemeriksaan	Lesi Target	Usia Mulai yang Direkomendasikan
MRI (kepala dan tulang belakang)	Hemangioblastoma SSP	Usia 11 tahun+
MRI/CT abdomen	RCC dan tumor pankreas	Usia 16 tahun+
Pemeriksaan fundus dengan pupil dilatasi	RCH	Usia 1 tahun ke atas
Pengukuran katekolamin	Feokromositoma	Usia 5 tahun ke atas

Tes genetik: Mutasi gen VHL dikonfirmasi dengan metode seperti Southern blot, FISH, MLPA ¹⁾. Tes genetik sangat direkomendasikan jika secara klinis dicurigai penyakit VHL.

68Ga-DOTATOC PET-CT: Berguna untuk evaluasi seluruh tubuh dengan memanfaatkan ekspresi reseptor somatostatin (SSTR) ³⁾. Tumor terkait VHL mengekspresikan SSTR tinggi (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) ³⁾, sehingga menjadi pencitraan fungsional yang menjanjikan.

5. Metode Pengobatan Standar

Tujuan pengobatan RCH adalah oklusi tumor dan preservasi fungsi visual. Berikut adalah rencana pengobatan standar.

Fotokoagulasi Laser (Pilihan Pertama)

Ini adalah pengobatan lini pertama untuk RCH perifer kecil hingga sedang. Tumor dan pembuluh darah aferen dikoagulasi langsung dengan laser.

• Indikasi: Tumor kecil hingga sedang dengan diameter ≤3 mm paling optimal
• Panjang gelombang & parameter: Pengaturan 577 nm, 30 mdetik, spot diameter 200 μm telah dilaporkan ²⁾
• Efek: Targetnya adalah fibrosis dan atrofi tumor. Seringkali diperlukan beberapa kali sesi
• Perhatian pada lesi parapapiler: Ada risiko kerusakan saraf optik, aplikasi laser harus hati-hati

Kriokoagulasi

Digunakan untuk tumor besar dengan diameter >3 mm atau lesi perifer yang sulit dikoagulasi dengan fotokoagulasi. Dilakukan untuk menutupi seluruh tumor secara pasti.

Terapi Fotodinamik (PDT) dan Terapi Termal (TTT)

TTT dengan panduan FA telah dilaporkan ⁴⁾ dan menjadi pilihan terapi tambahan.

Vitrektomi (PPV)

Pada kasus tumor besar atau ablasi retina eksudatif, vitrektomi (PPV) mungkin diperlukan.

Bhende P dkk. (2022) melakukan vitrektomi + reseksi tumor + pengisian minyak silikon (SO) untuk ablasi retina traksional dan eksudatif yang terkait dengan RCH bilateral pada pria berusia 40 tahun ⁴⁾. Ketajaman penglihatan terkoreksi pascaoperasi adalah 6/36. Kombinasi TTT menghasilkan perbaikan temuan FFA.

Poin penting dalam pengobatan

• Laser atau kriokoagulasi peripapiler untuk RCH memiliki risiko tinggi defek lapang pandang dan penurunan visus, sehingga indikasi terapi harus dipertimbangkan secara hati-hati.
• Pada kasus dengan tumor besar atau ablasi retina eksudatif, laser sederhana tidak cukup dan diperlukan penanganan bedah termasuk vitrektomi.
• Manajemen sistemik penyakit VHL memerlukan kolaborasi multidisiplin, pentingnya kerja sama tidak hanya dengan oftalmologi tetapi juga dengan penyakit dalam, urologi, dan bedah saraf.

Q Apa yang terjadi jika hemangioma kapiler retina tidak diobati?

A

Jika tidak diobati, tumor akan membesar dan berkembang menjadi akumulasi cairan eksudatif, pembentukan eksudat keras, dan ablasi retina eksudatif. Pada tahap lanjut, dapat terjadi glaukoma neovaskular, yang menyebabkan nyeri, peningkatan tekanan intraokular, dan atrofi bola mata ⁵⁾. Semakin dini dan kecil tumor, semakin besar kemungkinan penyembuhan dengan laser, sehingga deteksi dini melalui pemeriksaan rutin sangat memengaruhi prognosis penglihatan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Patogenesis Detail

Jalur VHL-HIF dan perkembangan RCH

pVHL (232 asam amino) berfungsi sebagai subunit kompleks E3 ubiquitin ligase yang terdiri dari elongin B, elongin C, dan CUL2, menginduksi ubiquitinasi dan degradasi proteasom faktor induksi hipoksia alfa (HIF-α) ¹⁾.

Telah ditetapkan suatu jalur: mutasi VHL → kehilangan fungsi pVHL → gangguan ubiquitinasi HIF-α → akumulasi HIF-α inti → ekspresi berlebih faktor angiogenik seperti VEGF dan PDGF → pembentukan RCH ¹⁾. RCH menunjukkan keadaan “hipoksia semu” di mana HIF selalu aktif terlepas dari tekanan parsial oksigen.

Biologi seluler tumor

Komponen tumor sejati RCH bukanlah sel endotel melainkan sel stroma, yang memiliki mutasi VHL dan memproduksi VEGF secara dependen-HIF-α untuk mendorong angiogenesis. Pembuluh darah tumor terbentuk melalui aksi parakrin sel stroma.

Ekspresi reseptor somatostatin (SSTR)

VHL terkait hemangioblastoma mengekspresikan SSTR tinggi. SSTR4 diekspresikan pada 100%, SSTR1/2/5 pada 89% tumor ³⁾, dan ekspresi reseptor ini melalui jalur aktivasi HIF yang tidak bergantung pada hipoksia ³⁾. Karakteristik ini menjadi target diagnosis dengan 68Ga-DOTATOC PET-CT dan terapi analog somatostatin.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Belzutifan (Penghambat HIF-2α)

Belzutifan adalah obat target molekuler oral yang secara selektif menghambat HIF-2α, dan telah disetujui oleh FDA AS pada tahun 2021 untuk tumor terkait penyakit VHL (RCC, tumor neuroendokrin pankreas, RCH) ¹⁾. Dosis standar adalah 120 mg/hari secara oral ²⁾.

Tingkat respons keseluruhan (ORR) untuk RCH terkait VHL dilaporkan 100% ^{1, 2)}, menjadikannya terapi obat sistemik pertama untuk terapi lokal mata yang ada, dan merupakan terobosan.

Ercanbrack CW dkk. (2024) melaporkan 3 kasus yang menerima belzutifan ²⁾. Pada kasus 1, fibrosis tumor lengkap dikonfirmasi setelah 21 bulan pemberian. Pada kasus 3, luas tumor menurun dari 10,3 mm² menjadi 5,5 mm² dalam 7 bulan ²⁾. Pemantauan dengan FA sudut sangat lebar berguna untuk evaluasi kuantitatif penyusutan tumor.

Profil efek samping adalah sebagai berikut ²⁾.

• Anemia: muncul pada 90%. Efek samping paling sering.
• Kelelahan: terjadi pada 66%.
• Penghentian pemberian: sekitar 1/3 kasus memerlukan penghentian karena efek samping ²⁾.

Sebagai strategi pengobatan bertahap, terapi kombinasi yang bertujuan mengecilkan tumor dengan belzutifan kemudian mencapai kesembuhan total dengan fotokoagulasi laser sedang diteliti²⁾.

Terapi Analog Somatostatin

Efektivitas terapi dengan lanreotide 120 mg subkutan setiap 28 hari telah dilaporkan.

Brabo EP dkk. (2024) melaporkan penurunan signifikan SUVmax dari 15,6 menjadi 4,8 pada 68Ga-DOTATOC PET-CT pada pasien VHL yang menerima lanreotide³⁾. Rata-rata terdapat 10,4 hemangioblastoma per pasien, menunjukkan potensi penghambatan pertumbuhan tumor oleh lanreotide³⁾.

Analog somatostatin bekerja pada hemangioblastoma melalui jalur yang berbeda dari inhibitor HIF-2α, menunjukkan kemungkinan terapi kombinasi di masa depan³⁾.

Penilaian Seluruh Tubuh dengan 68Ga-DOTATOC PET-CT

Ini adalah diagnostik pencitraan fungsional yang memanfaatkan ekspresi SSTR, dan diharapkan dapat menggambarkan lesi kecil yang sulit dideteksi dengan MRI atau CT konvensional ³⁾. Penelitian sedang berlangsung untuk memvalidasi kegunaannya sebagai surveilans sistemik pada penyakit VHL.

---

8. Referensi

1. Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
2. Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
3. Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
4. Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
5. Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.