L’emangioblastoma capillare retinico (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) è un tumore vascolare benigno della retina. Nel 1895, Eugen von Hippel descrisse dettagliatamente i reperti del fondo oculare e, nel 1926, Arvid Lindau riportò l’associazione con emangioblastomi del sistema nervoso centrale e lesioni viscerali, stabilendo il concetto di malattia di von Hippel-Lindau (VHL).
Epidemiologia della malattia di VHL: La malattia di VHL è una malattia autosomica dominante causata da una mutazione del gene oncosoppressore VHL situato sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25.3). L’incidenza è di circa 1 persona su 36.0001), con l’80% dei casi ereditari e il 20% dovuti a mutazioni de novo1). L’età media alla diagnosi iniziale è di 26 anni1).
La malattia di VHL è classificata nei seguenti tipi in base al pattern di mutazione genetica1).
Tipo
Lesioni principali
Rischio di RCC
Tipo 1
Emangioblastoma, carcinoma renale
Basso–medio
Tipo 2A
Feocromocitoma, emangioblastoma
Basso
Tipo 2B
Feocromocitoma, RCC, emangioblastoma
Alto
Tipo 2C
Solo feocromocitoma
Nessuno
Gli RCH compaiono nel 50-60% dei pazienti con malattia di VHL e sono uno dei segni oculari più frequenti. L’età media alla prima diagnosi è di circa 25 anni 1). Secondo alcuni rapporti, le mutazioni di VHL sono confermate nell’84% degli RCH sporadici 2), pertanto è necessario considerare la possibilità di una malattia ereditaria anche nei casi sporadici.
QSe viene diagnosticata la malattia di VHL, compare sempre un emangioma capillare retinico?
A
Gli RCH compaiono nel 50-60% dei pazienti con malattia di VHL, ma non in tutti. La combinazione delle lesioni varia a seconda del tipo di mutazione di VHL e delle differenze individuali 1). È importante continuare regolari esami del fondo oculare.
Gli RCH iniziali sono spesso asintomatici e vengono frequentemente scoperti casualmente durante esami di routine. Con la crescita del tumore compaiono i seguenti sintomi.
Riduzione dell’acuità visiva: L’essudato e i depositi lipidici provenienti dal tumore, insieme al coinvolgimento maculare, causano una riduzione dell’acuità visiva. In caso di distacco di retina essudativo, può peggiorare rapidamente.
Miodesopsie e fotopsie: Vengono percepite in presenza di opacità vitreali o trazione.
Difetti del campo visivo: Le lesioni iuxtapapillari sono soggette a difetti del campo visivo.
Il reperto tipico di RCH è una massa arancione-rossa con dilatazione e tortuosità dei vasi afferenti ed efferenti. Si verifica nell’85% dei casi nella retina periferica e nel 15% dei casi vicino alla papilla (vicino alla testa del nervo ottico). Prima del trattamento, l’acuità visiva è mantenuta a 20/20 o migliore nel 77% dei casi.
Lesioni principali della malattia di VHL
Emangioblastoma capillare retinico (RCH) : si verifica nel 50-60% dei pazienti con VHL. Caratterizzato da massa arancione-rossa e dilatazione dei vasi afferenti ed efferenti.
Emangioblastoma del sistema nervoso centrale : si verifica nel cervelletto, midollo allungato e midollo spinale. Causa cefalea e atassia.
Carcinoma a cellule renali (RCC) : il RCC associato a VHL è spesso bilaterale e multiplo. Influisce sulla prognosi vitale.
Tumori neuroendocrini e cisti pancreatici : multipli in tutto il pancreas, possono causare insufficienza esocrina pancreatica.
Stadi e progressione del RCH
Fase iniziale (piccolo tumore) : Piccola massa puntiforme di colore rosso-arancio. Lieve dilatazione dei vasi afferenti ed efferenti. Nessun sintomo soggettivo.
Stadio intermedio : aumento del tumore, comparsa di essudato e depositi bianchi duri. L’edema maculare porta a diminuzione della vista.
Stadio avanzato (RD essudativo grande) : Complicato da distacco di retina essudativo. Essudazione estesa e marcata riduzione dell’acuità visiva.
Fase terminale (NVG, atrofia del bulbo) : rubeosi dell’iride, aumento della pressione intraoculare, dolore5).
L’angiografia con fluoresceina ad ultra-grande angolo (FA) è utile per rilevare RCH periferiche, caratterizzata da iperfluorescenza precoce e perdita tardiva di colorante 2). Poiché un singolo paziente può avere fino a 11 tumori, l’imaging ad ultra-grande angolo che consente di vedere l’intera retina è importante per la diagnosi.
QPerché il trattamento dell'emangioma capillare retinico iuxtapapillare è difficile?
A
Poiché l’RCH iuxtapapillare è adiacente alla papilla ottica, il trattamento con laser o criocoagulazione comporta un alto rischio di danno al nervo ottico o di difetto del campo visivo. Inoltre, l’essudato tende a diffondersi alla macula e un calo dell’acuità visiva può persistere anche dopo il trattamento. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».
La causa diretta dell’RCH è una mutazione con perdita di funzione del gene VHL. Il gene VHL si trova sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25-26) e codifica per la proteina pVHL (proteina VHL) composta da 232 amminoacidi1).
Modalità di trasmissione e mutazioni: La malattia di VHL è autosomica dominante; la tumorigenesi si verifica quando sono presenti sia una mutazione germinale del gene VHL sia una mutazione somatica nella cellula tumorale (modello a due colpi). Il tipo di mutazione (missenso, non senso, delezione, inserzione) determina il fenotipo clinico, riflesso nella classificazione dei tipi1).
Esame del fondo oculare con dilatazione pupillare : esame approfondito che include tutta la retina periferica. Nella malattia di VHL è importante confermare lesioni bilaterali e multiple. Possono essere presenti fino a 11 tumori in un occhio.
La valutazione sistemica della malattia di VHL richiede imaging multi-organo e si raccomanda un protocollo di sorveglianza sistematico1).
Esame
Lesione target
Età di inizio raccomandata
RM (cranio e colonna vertebrale)
Emangioblastoma del SNC
Dagli 11 anni
RM/TC addominale
RCC e tumori pancreatici
Dai 16 anni
Esame del fondo oculare in midriasi
RCH
Da 1 anno
Dosaggio delle catecolamine
Feocromocitoma
Da 5 anni
Test genetico: La mutazione del gene VHL viene confermata mediante Southern blot, FISH, MLPA, ecc. 1). Se clinicamente si sospetta la malattia di VHL, si raccomanda vivamente il test genetico.
68Ga-DOTATOC PET-TC: Utile per la valutazione sistemica utilizzando l’espressione dei recettori della somatostatina (SSTR) 3). I tumori associati a VHL esprimono alti livelli di SSTR (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) 3) e sono considerati promettenti per l’imaging funzionale.
L’obiettivo del trattamento dell’RCH è l’occlusione del tumore e la preservazione della funzione visiva. Di seguito sono riportati i principi terapeutici standard.
Questo è il trattamento di prima linea per gli RCH periferici di piccole e medie dimensioni. Il tumore stesso e i vasi afferenti vengono direttamente fotocoagulati.
Indicazioni : piccoli e medi tumori di diametro ≤3 mm, ideali
Nei casi di tumori di grandi dimensioni o distacco di retina essudativo, è necessaria la vitrectomia (PPV).
Bhende P et al. (2022) hanno eseguito vitrectomia + resezione tumorale + tamponamento con olio di silicone (SO) in un uomo di 40 anni con distacco di retina tractionale ed essudativo bilaterale associato a RCH 4). L’acuità visiva corretta postoperatoria era 6/36. L’aggiunta di TTT ha migliorato i reperti all’angiografia con fluoresceina.
QCosa succede se non si tratta un emangioma capillare retinico?
A
Se non trattato, il tumore cresce e progredisce verso l’accumulo di essudato, la formazione di macchie bianche dure e il distacco di retina essudativo. Con un’ulteriore progressione, può insorgere un glaucoma neovascolare, portando a dolore, aumento della pressione intraoculare e atrofia del bulbo oculare 5). Quanto più precoce e piccolo è il tumore, tanto più è possibile la guarigione con il laser, quindi la diagnosi precoce tramite esami regolari influenza notevolmente la prognosi visiva.
La pVHL (232 amminoacidi) funge da subunità del complesso E3 ubiquitina ligasi composto da elongina B, elongina C e CUL2, e induce l’ubiquitinazione e la degradazione proteasomica del fattore indotto dall’ipossia α (HIF-α)1).
Mutazione di VHL → perdita di funzione di pVHL → alterata ubiquitinazione di HIF-α → accumulo nucleare di HIF-α → iperespressione di fattori angiogenici come VEGF e PDGF → formazione di RCH, un percorso consolidato1). La RCH presenta uno «stato pseudo-ipossico» con attivazione costante di HIF indipendentemente dalla pressione parziale di ossigeno.
Il vero componente tumorale dell’RCH non è la cellula endoteliale ma la cellula stromale, e questa cellula stromale con mutazione VHL produce VEGF in modo HIF-α-dipendente, guidando l’angiogenesi. I vasi tumorali sono formati dall’azione paracrina delle cellule stromali.
Espressione del recettore della somatostatina (SSTR)
Gli emangioblastomi associati a VHL sovraesprimono SSTR. SSTR4 è espresso nel 100% dei tumori, SSTR1/2/5 nell’89% 3). Questa espressione recettoriale è mediata dalla via di attivazione indipendente dall’ipossia di HIF 3). Questa proprietà è il bersaglio per la diagnosi con 68Ga-DOTATOC PET-TC e per la terapia con analoghi della somatostatina.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Belzutifan è un farmaco a bersaglio molecolare orale che inibisce selettivamente HIF-2α. È stato approvato dalla FDA statunitense nel 2021 per i tumori associati alla malattia di VHL (RCC, tumori neuroendocrini pancreatici, RCH) 1). La dose standard è di 120 mg/die per via orale 2).
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) per gli RCH associati alla malattia di VHL è riportato al 100% 1, 2), rappresentando la prima terapia sistemica rispetto ai trattamenti oculari locali esistenti, con un ruolo rivoluzionario.
Ercanbrack CW et al. (2024) hanno riportato 3 casi trattati con belzutifan 2). Nel caso 1, è stata confermata una fibrosi completa del tumore dopo 21 mesi di trattamento. Nel caso 3, l’area tumorale è diminuita da 10,3 mm² a 5,5 mm² in 7 mesi 2). Il monitoraggio con angiografia a campo ultra-largo è stato utile per la valutazione quantitativa della riduzione tumorale.
Il profilo degli effetti collaterali è il seguente 2).
Anemia: compare nel 90% dei casi. Effetto collaterale più frequente.
Affaticamento: riscontrato nel 66% dei casi.
Interruzione del trattamento: circa 1/3 dei casi ha richiesto l’interruzione a causa di effetti collaterali 2).
Come strategia terapeutica graduale, è in studio una terapia combinata che prevede la riduzione del tumore con belzutifan seguita dalla guarigione radicale mediante fotocoagulazione laser2).
È stato riportato l’effetto terapeutico del lanreotide (120 mg per via sottocutanea ogni 28 giorni).
Brabo EP et al. (2024) hanno riportato una marcata riduzione del SUVmax alla PET-TC con 68Ga-DOTATOC da 15,6 a 4,8 in pazienti con malattia di VHL trattati con lanreotide3). In media, erano presenti 10,4 emangioblastomi per paziente, dimostrando il potenziale del lanreotide nell’inibire la crescita tumorale3).
Gli analoghi della somatostatina agiscono sugli emangioblastomi attraverso una via diversa rispetto agli inibitori di HIF-2α, suggerendo la possibilità di una futura terapia combinata3).
Valutazione sistemica mediante PET-TC con 68Ga-DOTATOC
Si tratta di una diagnostica per immagini funzionale che sfrutta l’espressione di SSTR, con l’obiettivo di visualizzare lesioni microscopiche difficili da rilevare con la RM/TC convenzionale3). Sono in corso studi per verificarne l’utilità come sorveglianza sistemica nella malattia di VHL.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.
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