L’amartoma astrocitico retinico (Retinal Astrocytic Hamartoma; RAH) è un tumore benigno delle cellule gliali che si sviluppa nello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL). Non è una proliferazione neoplastica, ma è classificato come iperplasia locale (amartoma) di componenti tissutali normali.
L’RAH è un reperto oculare tipico della sclerosi tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex; TSC) ed è presente nel 36-50% dei pazienti con TSC. 4) Alcuni studi riportano che l’RAH si riscontra nell’87% dei pazienti con TSC. 1) La TSC è causata da mutazioni nei geni TSC1 o TSC2, con mutazioni di TSC2 che rappresentano il 75-80% dei casi. 1) La prevalenza è di circa 1 su 6000 persone. 1)3)
L’RAH si verifica anche in casi sporadici senza TSC, con una percentuale di RAH sporadico che varia dal 29 all’81% a seconda degli studi. 6) L’RAH sporadico è noto per essere associato alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).
L’RAH è un reperto oculare tipico della TSC, ma esistono anche casi sporadici senza TSC. La percentuale di casi sporadici varia dal 29 all’81% a seconda degli studi, ed è stata anche segnalata un’associazione con NF1. 6)Anche in assenza di storia familiare di TSC o sintomi sistemici, se si sospetta un RAH, si raccomanda una valutazione approfondita in oftalmologia e neurologia.
Nella maggior parte dei casi, l’RAH decorre in modo asintomatico. I sintomi soggettivi compaiono quando il tumore si sviluppa nella regione maculare o quando si verificano complicanze.
Come complicanze dell’RAH sono state riportate edema maculare (circa il 20%), trazione (circa il 27%) e membrana epiretinica (ERM). 5)Raramente si associa anche a occlusione venosa retinica di branca (BRVO). 1)
La RAH è classificata in tre tipi in base ai reperti del fundus. Possono coesistere più tipi nello stesso occhio (17,4%). 2)Si manifesta preferenzialmente nella retina temporale. 2)
Tipo 1
Tipo piatto e semitrasparente: il più frequente, circa il 70%. 2)
Aspetto: lesione grigio-biancastra, semitrasparente, a superficie liscia. Si osserva come un lieve ispessimento dello strato delle fibre nervose.
Calcificazione: assente o minima. Frequente nei bambini e nei giovani adulti.
Tipo 2
Tipo rilevato e calcificato: presente in circa il 55% dei casi. 2)
Aspetto: massa bianca rilevata a forma di mora (tipo mulberry). Superficie irregolare con calcificazioni.
Calcificazioni: marcate. Più frequenti negli anziani e negli stadi avanzati.
Tipo 3
Tipo misto: presente in circa il 9% dei casi (coorte cinese). 2)
Aspetto: combina le caratteristiche del tipo 1 e del tipo 2. Parzialmente calcificato, con area circostante semitrasparente.
Risultati OCT: mostra una complessa struttura multistrato all’interno.
È stato proposto un metodo per classificare la struttura interna della RAH in quattro stadi utilizzando la tomografia a coerenza ottica (OCT). 1)2)
Ogni stadio inizia con l’ispessimento dell’RNFL e progredisce verso l’aumento dell’ecogenicità interna, la calcificazione e la formazione di ombre posteriori. La SS-OCT (OCT a sorgente spazzolata) è superiore nella visualizzazione delle strutture più profonde ed è utile per la stadiazione. 2)
Nell’autofluorescenza del fondo (FAF), le aree calcificate mostrano iperfluorescenza. 1) Nell’angiografia con fluoresceina (FA), si osserva inizialmente una fluorescenza mascherata e successivamente una fluorescenza da perdita dai vasi tumorali.
L’RAH origina dall’RNFL (strato delle fibre nervose) e all’OCT appare come una lesione iperriflettente localizzata all’interno dello strato granulare interno. Al contrario, il retinoblastoma origina dallo strato granulare interno e tende a mostrare una distruzione strutturale che coinvolge l’intero spessore della retina. 6) Esistono segnalazioni di reperti OCT di RAH sporadico confermati anche in neonati di 3 mesi, utili per una diagnosi differenziale precoce.
La TSC è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene TSC1 (che produce amartina) o nel gene TSC2 (che produce tuberina). Le mutazioni di TSC2 rappresentano il 75-80% di tutte le mutazioni e generalmente portano a una forma più grave rispetto alle mutazioni di TSC1. 1)
I prodotti dei geni TSC1 e TSC2 funzionano come regolatori della via mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Le mutazioni causano un’iperattivazione della via mTOR, con conseguente aumento della proliferazione cellulare e della sintesi proteica, portando alla formazione di lesioni amartomatose in tutto il corpo. Si ritiene che anche la RAH si sviluppi attraverso questo meccanismo.
La RAH sporadica non associata a TSC è nota per essere correlata alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Anche nei casi di RAH sporadica, alla prima presentazione è necessaria una diagnosi differenziale con tumori maligni come il retinoblastoma. 6)
La diagnosi di RAH si basa sulla combinazione di reperti del fondo oculare e vari esami di imaging. In particolare, nei neonati e nei casi sporadici, la diagnosi differenziale con il retinoblastoma (RB) è il compito più importante.
Di seguito sono riportati i principali esami di imaging e le loro caratteristiche.
| Esame | Principali reperti | Utilità |
|---|---|---|
| OCT (SD/SS) | Struttura interna originata dallo strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) – valutazione a 4 stadi | Alta (diagnosi differenziale e stadiazione) |
| Ecografia B-scan | Calcificazione e misurazione del diametro tumorale | Media (screening iniziale) |
| Autofluorescenza del fondo oculare | Iperfluorescenza delle calcificazioni | Media (valutazione calcificazioni) |
| FA | Oscuramento iniziale → perdita tardiva | Media (valutazione vascolare) |
| Risonanza Magnetica (MRI) | Valutazione delle lesioni intracraniche (come SEGA) | Alta (valutazione sistemica) |
Nei neonati e nei bambini piccoli, una massa bianca del fondo oculare richiede la diagnosi differenziale con il retinoblastoma (RB). Batu Oto et al. (2022) hanno riportato un caso di RAH sporadico in un lattante di 3 mesi, dimostrando che la conferma dell’origine dallo strato di fibre nervose retiniche (RNFL) tramite OCT e l’immagine ecografica B-scan di una massa omogenea ben definita (3×3×2 mm) sono utili per la diagnosi differenziale. 6) Un follow-up di 6 anni senza cambiamenti ha confermato la natura benigna.
La maggior parte degli RAH è asintomatica e stabile, quindi la strategia di base è il follow-up con esami del fondo oculare regolari. Il trattamento viene effettuato in caso di complicanze o progressione del tumore.
Follow-up
Indicazioni: casi asintomatici e stabili (la maggioranza).
Metodo: esami del fondo oculare regolari, OCT e autofluorescenza del fondo. I pazienti con TSC devono essere visitati almeno una volta all’anno. 4)
Regressione spontanea: Dillon et al. (2025) hanno riportato un caso in cui il diametro del tumore si è ridotto spontaneamente da 1,04 a 0,75 mm in due anni. 4)
Terapia farmacologica
Inibitore di mTOR (everolimus): utilizzato come terapia sistemica per la TSC. È stato riportato un miglioramento di RAH e distacco retinico essudativo in un lattante di 13 mesi. 4)
Farmaco anti-VEGF (bevacizumab): utilizzato come terapia adiuvante in caso di occlusione venosa retinica di branca ed edema maculare. 1)3)
Indicazioni: casi con essudazione o edema associati a VEGF.
Chirurgia e laser
Fotocoagulazione laser: eseguita su vasi anomali e lesioni essudative intorno al tumore. 1)4)
Vitrectomia (PPV): rimozione della membrana epiretinica (ERM) nei casi complicati. Cuadros et al. (2021) hanno eseguito vitrectomia 23G con rimozione della membrana in un caso di RAH sporadico con ERM, mantenendo un’acuità visiva postoperatoria di 20/20. 5)
Indicazioni: casi con trazione maculare, membrana epiretinica o distacco di retina regmatogeno associato.
Everolimus è il principale farmaco sistemico per TSC e, inibendo la via mTOR, porta alla riduzione e stabilizzazione dei tumori. Dal punto di vista oftalmico, in un paziente con TSC di 13 mesi di età, è stato riportato un miglioramento di RAH e del distacco di retina essudativo (ERD) dopo somministrazione di everolimus. 4)
RAH è essenzialmente correlato al VEGF, 1)e gli agenti anti-VEGF come il bevacizumab vengono utilizzati per l’occlusione della vena retinica di branca e la fuoriuscita dai vasi tumorali. 1)3)Patra S et al. (2024) hanno riportato un caso di RAH gigante trattato con bevacizumab dopo PDT (terapia fotodinamica). 3)
Cuadros Sánchez C et al. (2021) hanno eseguito vitrectomia 23G e peeling della membrana in una donna di 37 anni con RAH sporadica complicata da edema maculare e membrana epiretinica. Dopo l’intervento, l’acuità visiva è rimasta 20/20, ed è stato il primo rapporto di un trattamento efficace per RAH con membrana epiretinica 5). In precedenti serie di casi, sono stati segnalati edema maculare e trazione in alcuni casi di RAH, e un certo numero di casi richiede un intervento chirurgico 5).
Molte RAH sono asintomatiche e stabili, e possono essere gestite con la sola osservazione. I criteri diagnostici TSC rivisti nel 2021 raccomandano un esame oculistico annuale. 4) Se si verificano complicanze come edema maculare o membrana epiretinica, si deve considerare un intervento attivo come farmaci anti-VEGF o vitrectomia.
I prodotti genici di TSC1 (amartina) e TSC2 (tuberina) formano un complesso che funge da regolatore a monte di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Il complesso TSC1/TSC2 agisce come GAP (proteina attivante GTPasi) per Rheb, inibendo mTORC1. Quando questa inibizione viene rimossa a causa di mutazioni, mTORC1 viene iperattivato, portando a un aumento della proliferazione cellulare e della sintesi proteica, con conseguente formazione di lesioni amartomatose in tutto il corpo (noduli corticali, angiomiolipomi renali, linfangioleiomiomatosi polmonare, RAH, ecc.).
I componenti cellulari nell’RAH sono costituiti da cellule di Müller, gemistociti (astrociti gemistocitici) e astrociti pleomorfi, 3)istologicamente simili al SEGA. 3)Non ci sono prove che le cellule tumorali mostrino una transizione epitelio-mesenchimale (EMT), e la natura benigna viene preservata.
Nella RAH sporadica, è stato suggerito che un tumore possa formarsi quando una mutazione germinale (primo hit) è presente in un allele di TSC1 o TSC2 e l’altro allele subisce successivamente una mutazione somatica (secondo hit) (ipotesi dei due hit). Tuttavia, non è stato confermato se questo stesso meccanismo della TSC si verifichi sempre nei casi sporadici.
Si ritiene che la concomitante occlusione venosa retinica di branca nella RAH sia causata da un danno endoteliale nei vasi anomali formatisi all’interno del tumore. 1) Inoltre, la RAH è intrinsecamente correlata al VEGF, 1) e un’eccessiva secrezione di VEGF dai vasi tumorali potrebbe contribuire all’aumento della permeabilità vascolare retinica e all’occlusione vascolare. Ciò costituisce il razionale per la terapia anti-VEGF.
La valutazione in 4 stadi della RAH mediante OCT a scansione swept-source (SS-OCT) si sta affermando. 2)Dias PB et al. (2023) hanno classificato longitudinalmente i cambiamenti strutturali interni della RAH utilizzando SS-OCT, riportando che il tipo 1 è il più frequente (70%) e che in una coorte cinese raggiunge il 94%, evidenziando differenze etniche. 2)L’SS-OCT è in grado di visualizzare più dettagliatamente le aree di calcificazione e si ritiene superiore all’SD-OCT tradizionale nella valutazione delle strutture profonde.
L’effetto degli inibitori di mTOR, come everolimus, sulla RAH è stato confermato solo a livello di case report. Dillon et al. (2025) hanno riportato il caso di una ragazza di 14 anni con TSC e diabete di tipo 1 in cui il tumore è regredito spontaneamente in 2 anni (da 1,04 a 0,75 mm), 4)dimostrando l’esistenza di casi che si stabilizzano anche senza inibitori di mTOR. Le evidenze per valutare prospetticamente quanto gli inibitori di mTOR riducano la RAH a livello oftalmico sono ancora insufficienti.
L’efficacia della vitrectomia nei casi di RAH sporadica complicata da membrana epiretinica è ancora in fase di prima segnalazione. 5)
Cuadros Sánchez C et al. (2021) hanno eseguito vitrectomia 23G e peeling della membrana in una donna di 37 anni con RAH sporadica complicata da edema maculare e membrana epiretinica. Dopo l’intervento è stata raggiunta un’acuità visiva di 20/20, dimostrando per la prima volta la possibilità di un approccio chirurgico nei casi di RAH con membrana epiretinica. 5)
Shields riporta che il 20% dei pazienti con RAH presenta edema maculare e il 27% trazione, 5) pertanto la valutazione sistematica dei candidati chirurgici rappresenta una sfida futura.
Nell’identificazione di RAH sporadico e RB nei neonati, sta attirando l’attenzione un approccio multimodale che combina OCT, B-scan e autofluorescenza del fondo oculare.
Batu Oto et al. (2022) hanno riportato un caso di RAH sporadico in un lattante di 3 mesi. 6)L’ecografia B-scan mostrava una massa omogenea di 3×3×2 mm, e l’OCT, rivelando una struttura interna originata dallo strato delle fibre nervose retiniche (RNFL), ha permesso di escludere in modo non invasivo il retinoblastoma. Dopo 6 anni di follow-up senza cambiamenti, è stata dimostrata l’utilità di una valutazione multimodale precoce.
Nel RAH sporadico, la priorità è escludere tumori maligni (in particolare il retinoblastoma). La valutazione con OCT, B-scan e autofluorescenza del fondo oculare è utile e, se necessario, si esegue anche una risonanza magnetica. 3)6)Inoltre, per escludere una possibile associazione con sclerosi tuberosa (lesioni cutanee, intracraniche, renali, ecc.), si valuta una collaborazione con neurologia e dermatologia.
RAH è fondamentalmente un tumore benigno e le segnalazioni di malignità sono estremamente rare. Tuttavia, complicanze come l’edema maculare e la membrana epiretinica possono compromettere la funzione visiva, pertanto si raccomanda un follow-up regolare. Sono stati riportati anche casi di regressione spontanea, ed è importante confermare la stabilità del tumore 4).
