Гамартома астроцитарная сетчатки (Retinal Astrocytic Hamartoma; RAH) — это доброкачественная глиальная опухоль, возникающая в слое нервных волокон сетчатки (RNFL). Она классифицируется не как неопластическая пролиферация, а как локальная гиперплазия (гамартома) нормальных тканевых компонентов.
RAH является типичным глазным проявлением туберозного склероза (TSC) и встречается у 36–50% пациентов с TSC. 4) По некоторым данным, RAH обнаруживается у 87% пациентов с TSC. 1) TSC вызывается мутациями в генах TSC1 или TSC2, причем мутации TSC2 составляют 75–80% всех случаев. 1) Распространенность составляет примерно 1 на 6000 человек. 1)3)
RAH также может возникать в спорадических (изолированных) случаях без TSC, причем доля спорадических RAH варьирует от 29 до 81% по разным сообщениям. 6) Известно, что спорадическая RAH связана с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1).
РАГ является типичной глазной находкой при ТСК, но существуют также спорадические случаи без ТСК. Доля спорадических случаев варьируется от 29% до 81% в зависимости от исследования, также отмечается связь с НФ1. 6)Даже при отсутствии семейного анамнеза ТСК или системных симптомов, при подозрении на РАГ рекомендуется обследование у офтальмолога и невролога.
РАГ часто протекает бессимптомно. Симптомы появляются, когда опухоль возникает в макулярной области или развиваются осложнения.
В качестве осложнений РАГ сообщается о макулярном отеке (около 20%), тракции (около 27%), эпиретинальной мембране (ЭРМ), 5)а в редких случаях также о ветви окклюзии вены сетчатки (BRVO). 1)
RAH классифицируется на три типа в зависимости от офтальмоскопической картины. В одном глазу могут сосуществовать несколько типов (17,4%). 2)Чаще всего поражается височная часть сетчатки. 2)
Тип 1
Плоский полупрозрачный тип: самый частый, составляет около 70%. 2)
Внешний вид: полупрозрачное серовато-белое образование с гладкой поверхностью. Наблюдается как легкое утолщение слоя нервных волокон.
Кальцификация: отсутствует или незначительная. Чаще встречается у детей и молодых людей.
Тип 2
Выступающий/кальцифицирующий тип: встречается примерно в 55% случаев. 2)
Внешний вид: белое возвышающееся образование, напоминающее тутовую ягоду (mulberry type). Поверхность неровная, с кальцификацией.
Кальцификация: выраженная. Чаще встречается у пожилых пациентов и на поздних стадиях заболевания.
Тип 3
Смешанный тип: встречается примерно в 9% случаев (китайская когорта). 2)
Внешний вид: сочетает признаки типа 1 и типа 2. Частично кальцинирован, окружающая область полупрозрачна.
Данные ОКТ: внутри сложная многослойная структура.
Метод классификации внутренней структуры RAH по четырем стадиям с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) был предложен. 1)2)
Каждая стадия начинается с утолщения слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) и прогрессирует до усиления внутреннего эха, кальцификации и формирования задней тени. SS-OCT (оптическая когерентная томография с swept-source) лучше подходит для визуализации более глубоких структур и считается полезной для оценки стадии заболевания. 2)
При аутофлуоресценции глазного дна (FAF) участки кальцификации демонстрируют гиперфлуоресценцию. 1)При флуоресцентной ангиографии глазного дна (FA) в ранней фазе наблюдается блокирующая флуоресценция, а в поздней фазе — просачивание флуоресцеина из сосудов опухоли.
RAH берет начало из слоя нервных волокон (RNFL) и на ОКТ визуализируется как гиперрефлективное поражение, ограниченное внутренней стороной внутреннего зернистого слоя. В отличие от этого, ретинобластома происходит из внутреннего зернистого слоя и обычно вызывает структурное разрушение всех слоев сетчатки. 6) Имеются сообщения о выявлении ОКТ-признаков спорадической RAH у младенцев в возрасте 3 месяцев, что полезно для ранней дифференциальной диагностики.
TSC — это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями с потерей функции в гене TSC1 (кодирует гамартин) или гене TSC2 (кодирует туберин). Мутации TSC2 составляют 75–80% всех мутаций и обычно приводят к более тяжелому течению, чем мутации TSC1. 1)
Продукты генов TSC1 и TSC2 функционируют как регуляторы пути mTOR (mammalian target of rapamycin). Мутации приводят к гиперактивации пути mTOR, что усиливает клеточную пролиферацию и синтез белка, вызывая образование гамартомных поражений по всему телу. Считается, что RAH также возникает по этому механизму.
Спорадическая РАГ без TSC известна своей связью с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1). При первичном проявлении спорадической РАГ также необходимо проводить дифференциальную диагностику со злокачественными опухолями, такими как ретинобластома. 6)
Диагноз РАГ устанавливается на основе комбинации данных офтальмоскопии и различных методов визуализации. Особенно у младенцев и детей раннего возраста, а также при спорадических случаях, наиболее важной задачей является дифференциальная диагностика с ретинобластомой (РБ).
Ниже приведены основные методы визуализации и их характеристики.
| Обследование | Основные признаки | Полезность |
|---|---|---|
| ОКТ (SD/SS) | Внутренняя структура, происходящая из слоя нервных волокон сетчатки, оценка по 4-балльной шкале | Высокая (дифференциальная диагностика и оценка стадии) |
| B-сканирование ультразвуком | Измерение кальцификации и размера опухоли | Средний (первичный скрининг) |
| Аутофлуоресценция глазного дна | Гиперфлуоресценция кальцинированных участков | Средняя (оценка кальцификации) |
| ФА | Раннее блокирование → позднее пропотевание | Средняя (оценка сосудов) |
| МРТ | Оценка внутричерепных поражений (например, СЭГА) | Высокая (общая оценка) |
У младенцев белое опухолевое образование глазного дна является приоритетным для дифференциальной диагностики с ретинобластомой (РБ). Бату Ото и соавт. (2022) сообщили о случае спорадической РАГ у 3-месячного младенца, показав, что подтверждение происхождения из слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) с помощью ОКТ и четко очерченная однородная опухоль размером 3×3×2 мм при В-сканировании эффективны для дифференциальной диагностики. 6) За 6 лет наблюдения изменений не выявлено, что подтверждает доброкачественный характер.
Большинство случаев РАГ протекает бессимптомно и стабильно, поэтому основная стратегия — регулярное наблюдение с помощью офтальмоскопии. Лечебное вмешательство проводится при возникновении осложнений или прогрессировании опухоли.
Наблюдение
Показания: бессимптомные, стабильные случаи (большинство).
Метод: регулярное обследование глазного дна, ОКТ, аутофлуоресценция глазного дна. Пациенты с ТСК должны посещать врача не реже одного раза в год. 4)
Случай спонтанной регрессии: Dillon и соавт. (2025) сообщили о случае, когда за 2 года диаметр опухоли спонтанно уменьшился с 1,04 до 0,75 мм. 4)
Медикаментозная терапия
Ингибитор mTOR (эверолимус): используется в качестве системного препарата для лечения ТСК. Сообщалось об улучшении РАГ и экссудативной отслойки сетчатки у 13-месячного младенца. 4)
Анти-VEGF препарат (бевацизумаб): вспомогательное применение при макулярном отеке, осложненном окклюзией ветви ретинальной вены. 1)3)
Показания: случаи, осложненные VEGF-ассоциированной экссудацией и отеком.
Хирургия и лазер
Лазерная фотокоагуляция: проводится при аномальных сосудах и экссудативных поражениях вокруг опухоли. 1)4)
Витрэктомия (PPV): При сочетании с эпиретинальной мембраной (ЭРМ) выполняется пилинг мембраны. Cuadros и соавт. (2021) выполнили 23G витрэктомию с пилингом мембраны при спорадической РАГ с ЭРМ, после операции острота зрения сохранилась на уровне 20/20. 5)
Показания: случаи, сочетающие витреомакулярную тракцию, эпиретинальную мембрану и регматогенную отслойку сетчатки.
Эверолимус является основным системным препаратом для лечения ТСК, подавляя путь mTOR, что приводит к уменьшению и стабилизации опухолей. В офтальмологии также сообщалось об улучшении РАГ и экссудативной отслойки сетчатки (ЭОС) после введения эверолимуса у пациента с ТСК в возрасте 13 месяцев. 4)
RAH по существу связана с VEGF, 1) и анти-VEGF препараты, такие как бевацизумаб, используются при окклюзии ветви ретинальной вены и экссудации из интратуморальных сосудов. 1)3) Patra S и соавт. (2024) сообщили о случае гигантской RAH, когда бевацизумаб вводили после ФДТ (фотодинамической терапии). 3)
Cuadros Sánchez C и соавт. (2021) выполнили 23G витрэктомию с удалением мембраны у 37-летней женщины со спорадической РАГ, осложненной макулярным отеком и эпиретинальной мембраной. После операции острота зрения сохранялась на уровне 20/20; это первый описанный случай эффективного лечения РАГ с сопутствующей эпиретинальной мембраной 5). В предыдущих сериях случаев у части пациентов с РАГ отмечались макулярный отек и тракция, что указывает на наличие определенного числа случаев, требующих хирургического вмешательства 5).
Многие РАГ протекают бессимптомно и стабильно, поэтому возможно только наблюдение. В пересмотренных диагностических критериях TSC 2021 года рекомендуется ежегодное офтальмологическое обследование. 4) При возникновении осложнений, таких как макулярный отек или эпиретинальная мембрана, следует рассмотреть активное вмешательство, включая анти-VEGF препараты и витрэктомию.
Продукты генов TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин) образуют комплекс, который функционирует как вышестоящий регулятор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Комплекс TSC1/TSC2 действует как GAP (GTPase-активирующий белок) для Rheb, подавляя mTORC1. При мутациях это ингибирование снимается, что приводит к гиперактивации mTORC1, усилению клеточной пролиферации и синтеза белка, а также к образованию гамартомных поражений по всему организму (корковые бугорки, почечная ангиомиолипома, лимфангиолейомиоматоз легких, РАГ и др.).
Клеточный компонент в RAH состоит из клеток Мюллера, гемистоцитов (gemistocytic astrocyte) и плеоморфных астроцитов, 3)что гистологически сходно с SEGA. 3)Нет доказательств того, что опухолевые клетки демонстрируют эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), и сохраняется доброкачественная природа.
При спорадической РАГ предполагается, что опухоль может формироваться по механизму «двух ударов»: наличие герминативной мутации в одном аллеле TSC1 или TSC2 (первый удар) и последующее приобретение мутации во втором аллеле (второй удар). Однако не подтверждено, что этот механизм, аналогичный TSC, всегда реализуется в спорадических случаях.
Считается, что окклюзия ветви ретинальной вены при РАГ возникает из-за повреждения эндотелия аномальных сосудов, сформировавшихся внутри опухоли. 1) Кроме того, РАГ тесно связана с VEGF, 1) и избыточная секреция VEGF из внутриопухолевых сосудов может способствовать повышению проницаемости и окклюзии ретинальных сосудов. Это является теоретическим обоснованием анти-VEGF терапии.
ОКТ с перестраиваемым источником (SS-OCT) позволяет устанавливать 4-стадийную прогрессию РАХ, и этот метод постепенно утверждается. 2)Dias PB и соавт. (2023) с помощью SS-OCT продольно классифицировали изменения внутренней структуры РАХ, сообщив, что тип 1 является наиболее частым (70%), а в китайской когорте достигает 94%, что указывает на этнические различия. 2)SS-OCT позволяет более детально визуализировать участки кальцификации и, как считается, превосходит традиционный SD-OCT в оценке глубоких структур.
Эффекты ингибиторов mTOR, включая эверолимус, при РАГ подтверждены только на уровне отдельных клинических случаев. Диллон и соавт. (2025) сообщили о случае спонтанной регрессии опухоли в течение 2 лет у 14-летней девушки с ТСК и сахарным диабетом 1 типа (1,04→0,75 мм), 4)что указывает на существование случаев стабилизации без применения ингибиторов mTOR. Доказательств, проспективно оценивающих степень уменьшения РАГ под действием ингибиторов mTOR в офтальмологии, пока недостаточно.
Эффективность витрэктомии при спорадической РАГ, осложненной эпиретинальной мембраной, находится на стадии первых сообщений. 5)
Cuadros Sánchez C и соавт. (2021) выполнили 23G витрэктомию с удалением эпиретинальной мембраны у 37-летней женщины с спорадической РАГ, осложненной макулярным отеком и эпиретинальной мембраной. После операции была достигнута острота зрения 20/20, что впервые продемонстрировало возможность хирургического подхода при РАГ с сопутствующей эпиретинальной мембраной. 5)
Shields сообщает, что у 20% пациентов с РАГ наблюдается макулярный отек, а у 27% — тракция, 5) систематическая оценка показаний к хирургическому лечению является задачей на будущее.
При дифференциации спорадической РАГ и РБ у младенцев привлекает внимание мультимодальный подход, сочетающий ОКТ, B-сканирование и аутофлуоресценцию глазного дна.
Batu Oto и соавт. (2022) сообщили о спорадической РАГ у трехмесячного младенца. 6)B-сканирование показало однородное образование размером 3×3×2 мм, а ОКТ позволило неинвазивно исключить РБ, выявив внутреннюю структуру, происходящую из СНВС. За 6 лет наблюдения изменений не было, что демонстрирует полезность ранней мультимодальной оценки.
При спорадической РАГ в первую очередь необходимо исключить злокачественную опухоль (особенно ретинобластому). Полезны методы визуализации, такие как ОКТ, В-сканирование и аутофлуоресценция глазного дна, а при необходимости проводится МРТ. 3)6) Также для исключения возможных проявлений ТСК (кожные симптомы, внутричерепные поражения, поражения почек и др.) рассматривается сотрудничество с неврологом и дерматологом.
RAH в основном является доброкачественной опухолью, сообщения о злокачественном перерождении крайне редки. Однако такие осложнения, как макулярный отек и эпиретинальная мембрана, могут ухудшить зрительные функции, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение. Описаны случаи спонтанного регресса, 4) важно подтвердить стабильность опухоли.
