U nguyên bào mạch máu mao mạch võng mạc (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) là một khối u mạch máu lành tính phát sinh ở võng mạc. Năm 1895, Eugen von Hippel đã mô tả chi tiết các dấu hiệu ở đáy mắt, và năm 1926, Arvid Lindau đã mô tả mối liên quan của nó với u nguyên bào mạch máu hệ thần kinh trung ương và tổn thương nội tạng, từ đó thiết lập khái niệm bệnh Von Hippel-Lindau (VHL).
Dịch tễ học bệnh VHL: Bệnh VHL là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen ức chế khối u VHL nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 3 (3p25.3). Tần suất mắc bệnh khoảng 1 trên 36.000 người1), 80% có tính di truyền và 20% do đột biến de novo1). Tuổi trung bình khi chẩn đoán lần đầu là 26 tuổi1).
Bệnh VHL được phân loại dựa trên kiểu đột biến gen thành các loại sau1).
| Loại | Tổn thương chính | Nguy cơ ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) |
|---|---|---|
| Loại 1 | U nguyên bào mạch máu, ung thư biểu mô tế bào thận | Thấp đến trung bình |
| Loại 2A | U tế bào ưa crom, u nguyên bào mạch máu | Thấp |
| Loại 2B | U tế bào ưa crom, ung thư biểu mô tế bào thận, u nguyên bào mạch máu | Cao |
| Loại 2C | Chỉ u tế bào ưa crom | Không có |
RCH xuất hiện ở 50-60% bệnh nhân VHL và là một trong những dấu hiệu mắt thường gặp nhất. Tuổi trung bình khi chẩn đoán lần đầu khoảng 25 tuổi 1). Có báo cáo cho thấy 84% trường hợp RCH lẻ tẻ có đột biến VHL 2), do đó ngay cả trường hợp lẻ tẻ cũng cần xem xét khả năng bệnh di truyền.
RCH xuất hiện ở 50-60% bệnh nhân VHL, nhưng không phải ai cũng mắc. Sự kết hợp các tổn thương khác nhau tùy theo loại đột biến VHL và khác biệt cá nhân 1). Điều quan trọng là tiếp tục khám đáy mắt định kỳ.
RCH giai đoạn đầu thường không có triệu chứng và thường được phát hiện tình cờ khi khám định kỳ. Khi khối u phát triển, các triệu chứng sau đây xuất hiện.
Dấu hiệu điển hình của RCH là khối u màu đỏ cam kèm giãn và ngoằn ngoèo mạch máu đến và đi. Xảy ra ở võng mạc ngoại vi 85% và cạnh gai thị 15%. Thị lực được duy trì 20/20 hoặc tốt hơn ở 77% trước điều trị.
Các tổn thương chính của bệnh VHL
U mạch máu mao mạch võng mạc (RCH): Xảy ra ở 50-60% bệnh nhân VHL. Đặc trưng bởi khối màu cam-đỏ và giãn mạch máu đến và đi.
U nguyên bào mạch máu thần kinh trung ương: Xảy ra ở tiểu não, hành não và tủy sống. Gây đau đầu và mất điều hòa vận động.
Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC): RCC liên quan đến VHL thường ở cả hai thận và đa ổ. Ảnh hưởng đến tiên lượng sống.
U thần kinh nội tiết tụy và nang: Đa ổ khắp tụy và có thể gây suy chức năng ngoại tiết tụy.
Giai đoạn và tiến triển của RCH
Giai đoạn đầu (khối u nhỏ): Khối u nhỏ dạng chấm màu đỏ cam. Giãn nhẹ các mạch máu đến và đi. Không có triệu chứng chủ quan.
Giai đoạn trung gian: Khối u to ra, xuất hiện dịch tiết và các đốm trắng cứng. Phù hoàng điểm dẫn đến giảm thị lực.
Giai đoạn tiến triển (bong võng mạc xuất tiết lớn): Kèm theo bong võng mạc xuất tiết. Xuất tiết lan rộng và giảm thị lực rõ rệt.
Giai đoạn cuối (NVG, teo nhãn cầu): Tân mạch mống mắt, tăng nhãn áp, đau5).
Chụp mạch huỳnh quang góc siêu rộng (FA) hữu ích trong phát hiện RCH ngoại vi, đặc trưng bởi tăng huỳnh quang sớm và rò rỉ huỳnh quang muộn 2). Vì có thể có tới 11 khối u ở một bệnh nhân, chụp ảnh góc siêu rộng cho phép nhìn toàn bộ võng mạc rất quan trọng trong chẩn đoán.
Vì RCH cạnh gai thị nằm gần đĩa thị giác, việc sử dụng laser hoặc đông lạnh có nguy cơ cao gây tổn thương thần kinh thị giác hoặc khuyết thị trường. Dịch tiết cũng có xu hướng lan rộng đến hoàng điểm, và giảm thị lực có thể tồn tại sau điều trị. Xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.
Nguyên nhân trực tiếp của RCH là đột biến mất chức năng của gen VHL. Gen VHL nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 3 (3p25-26) và mã hóa protein pVHL gồm 232 axit amin 1).
Kiểu di truyền và đột biến: Bệnh VHL di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, và sự hình thành khối u xảy ra khi cả đột biến dòng mầm của gen VHL và đột biến soma trong tế bào khối u (mô hình hai cú đánh) cùng hiện diện. Kiểu hình lâm sàng thay đổi tùy theo loại đột biến (sai nghĩa, vô nghĩa, mất đoạn, chèn đoạn), được phản ánh trong phân loại loại 1).
Chẩn đoán bệnh VHL kết hợp tiêu chuẩn lâm sàng và chẩn đoán di truyền1).
Đánh giá toàn thân bệnh VHL cần chụp hình đa cơ quan, và một quy trình giám sát có hệ thống được khuyến nghị 1).
| Hạng mục xét nghiệm | Tổn thương mục tiêu | Độ tuổi khuyến nghị bắt đầu |
|---|---|---|
| MRI (đầu và cột sống) | U nguyên bào mạch máu hệ thần kinh trung ương | Từ 11 tuổi |
| MRI/CT bụng | Ung thư biểu mô tế bào thận và u tụy | Từ 16 tuổi |
| Khám đáy mắt giãn đồng tử | RCH | Từ 1 tuổi trở lên |
| Đo catecholamine | U tế bào ưa crom | Từ 5 tuổi trở lên |
Xét nghiệm di truyền: Đột biến gen VHL được xác nhận bằng các phương pháp như Southern blot, FISH, MLPA 1). Xét nghiệm di truyền được khuyến cáo mạnh mẽ nếu nghi ngờ lâm sàng bệnh VHL.
68Ga-DOTATOC PET-CT: Hữu ích để đánh giá toàn thân dựa trên biểu hiện thụ thể somatostatin (SSTR) 3). Các khối u liên quan đến VHL biểu hiện SSTR cao (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) 3), trở thành phương pháp hình ảnh chức năng đầy hứa hẹn.
Mục tiêu điều trị RCH là làm tắc khối u và bảo tồn chức năng thị giác. Dưới đây là kế hoạch điều trị tiêu chuẩn.
Đây là điều trị đầu tay cho RCH ngoại vi nhỏ đến trung bình. Khối u và các mạch máu đến được đông trực tiếp bằng laser.
Được sử dụng cho khối u lớn đường kính >3 mm hoặc tổn thương ngoại vi khó quang đông. Thực hiện để bao phủ toàn bộ khối u một cách chắc chắn.
TTT dưới hướng dẫn FA đã được báo cáo 4) và là một lựa chọn điều trị bổ trợ.
Trong các trường hợp khối u lớn hoặc bong võng mạc xuất tiết, có thể cần phẫu thuật cắt dịch kính (PPV).
Bhende P và cộng sự (2022) đã thực hiện cắt dịch kính + cắt bỏ khối u + bơm dầu silicone (SO) cho bệnh nhân nam 40 tuổi bị bong võng mạc co kéo và xuất tiết liên quan đến RCH hai mắt 4). Thị lực chỉnh kính sau phẫu thuật là 6/36. Kết hợp TTT giúp cải thiện hình ảnh FFA.
Nếu không điều trị, khối u sẽ to dần, tiến triển thành tích tụ dịch xuất tiết, hình thành các chất xuất tiết cứng và bong võng mạc do xuất tiết. Ở giai đoạn tiến triển, có thể xuất hiện glôcôm tân mạch, dẫn đến đau, tăng nhãn áp và teo nhãn cầu 5). Khối u càng nhỏ và được phát hiện sớm thì khả năng chữa khỏi bằng laser càng cao, do đó phát hiện sớm qua khám định kỳ ảnh hưởng lớn đến tiên lượng thị lực.
pVHL (232 axit amin) hoạt động như một tiểu đơn vị của phức hợp E3 ubiquitin ligase gồm elongin B, elongin C và CUL2, gây ra quá trình ubiquitin hóa và phân hủy proteasome yếu tố cảm ứng thiếu oxy alpha (HIF-α) 1).
Một con đường đã được thiết lập: đột biến VHL → mất chức năng pVHL → suy giảm ubiquitin hóa HIF-α → tích tụ HIF-α trong nhân → biểu hiện quá mức các yếu tố tạo mạch như VEGF và PDGF → hình thành RCH 1). RCH biểu hiện trạng thái “giả thiếu oxy” trong đó HIF luôn được kích hoạt bất kể áp suất riêng phần oxy.
Thành phần khối u thực sự của RCH không phải là tế bào nội mô mà là tế bào mô đệm, mang đột biến VHL và sản xuất VEGF phụ thuộc HIF-α để thúc đẩy tạo mạch. Các mạch máu khối u được hình thành thông qua tác động nội tiết cận của tế bào mô đệm.
U máu nguyên bào mạch liên quan đến VHL biểu hiện cao SSTR. SSTR4 được biểu hiện ở 100%, SSTR1/2/5 ở 89% khối u 3), và sự biểu hiện thụ thể này thông qua con đường kích hoạt HIF không phụ thuộc thiếu oxy 3). Đặc tính này trở thành mục tiêu cho chẩn đoán bằng 68Ga-DOTATOC PET-CT và liệu pháp tương tự somatostatin.
Belzutifan là thuốc nhắm mục tiêu phân tử đường uống ức chế chọn lọc HIF-2α, đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2021 cho các khối u liên quan đến bệnh VHL (RCC, khối u thần kinh nội tiết tụy, RCH) 1). Liều tiêu chuẩn là 120 mg/ngày đường uống 2).
Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) đối với RCH liên quan đến VHL được báo cáo là 100% 1, 2), trở thành liệu pháp thuốc toàn thân đầu tiên cho các phương pháp điều trị tại mắt hiện có, và là một bước đột phá.
Ercanbrack CW và cộng sự (2024) đã báo cáo 3 trường hợp dùng belzutifan 2). Trường hợp 1, xơ hóa hoàn toàn khối u được xác nhận sau 21 tháng dùng thuốc. Trường hợp 3, diện tích khối u giảm từ 10,3 mm² xuống 5,5 mm² trong 7 tháng 2). Theo dõi bằng FA góc siêu rộng hữu ích cho đánh giá định lượng sự co nhỏ khối u.
Hồ sơ tác dụng phụ như sau 2).
Là một chiến lược điều trị theo từng bước, liệu pháp kết hợp nhằm thu nhỏ khối u bằng belzutifan sau đó đạt được chữa khỏi hoàn toàn bằng quang đông laser đang được nghiên cứu2).
Hiệu quả điều trị với lanreotide 120 mg tiêm dưới da mỗi 28 ngày đã được báo cáo.
Brabo EP và cộng sự (2024) đã báo cáo sự giảm đáng kể SUVmax từ 15,6 xuống 4,8 trên 68Ga-DOTATOC PET-CT ở bệnh nhân VHL được dùng lanreotide3). Trung bình có 10,4 u nguyên bào mạch máu trên mỗi bệnh nhân, cho thấy tiềm năng ức chế tăng trưởng khối u của lanreotide3).
Các chất tương tự somatostatin tác động lên u nguyên bào mạch máu qua một con đường khác với các chất ức chế HIF-2α, gợi ý khả năng điều trị kết hợp trong tương lai3).
Đây là chẩn đoán hình ảnh chức năng sử dụng biểu hiện SSTR, được kỳ vọng có thể phát hiện các tổn thương nhỏ khó thấy bằng MRI hoặc CT thông thường 3). Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác nhận tính hữu ích của nó như một phương pháp giám sát toàn thân trong bệnh VHL.
