O Hemangioblastoma Capilar Retiniano (Retinal Capillary Hemangioblastoma; RCH) é um tumor vascular benigno que surge na retina. Em 1895, Eugen von Hippel descreveu detalhadamente os achados de fundo de olho, e em 1926, Arvid Lindau descreveu sua associação com hemangioblastomas do sistema nervoso central e lesões viscerais, estabelecendo o conceito da doença de Von Hippel-Lindau (VHL).
Epidemiologia da Doença de VHL: A doença de VHL é uma condição autossômica dominante causada por mutação no gene supressor tumoral VHL localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25.3). A incidência é de aproximadamente 1 em 36.000 pessoas1), sendo 80% hereditárias e 20% decorrentes de mutações de novo1). A idade média ao primeiro diagnóstico é de 26 anos1).
A doença de VHL é classificada com base no padrão de mutação genética nos seguintes tipos1).
Tipo
Lesões Principais
Risco de CCR
Tipo 1
Hemangioblastoma, carcinoma de células renais
Baixo a moderado
Tipo 2A
Feocromocitoma, hemangioblastoma
Baixo
Tipo 2B
Feocromocitoma, CCR, hemangioblastoma
Alto
Tipo 2C
Apenas feocromocitoma
Nenhum
O RCH aparece em 50-60% dos pacientes com VHL e é um dos sinais oculares mais frequentes. A idade média no primeiro diagnóstico é de cerca de 25 anos 1). Relata-se que 84% dos RCH esporádicos apresentam mutação no VHL 2), portanto, mesmo em casos esporádicos, é necessário considerar a possibilidade de doença hereditária.
QSe diagnosticado com VHL, o hemangioblastoma capilar retiniano sempre aparece?
A
O RCH aparece em 50-60% dos pacientes com VHL, mas não ocorre em todos. A combinação de lesões varia conforme o tipo de mutação do VHL e diferenças individuais 1). É importante continuar com exames regulares de fundo de olho.
O RCH inicial é frequentemente assintomático e muitas vezes é descoberto incidentalmente em exames de rotina. Com o crescimento do tumor, os seguintes sintomas aparecem.
Baixa de visão: Exsudação e deposição lipídica do tumor causam baixa de visão quando a mácula é afetada. Pode piorar rapidamente se houver descolamento exsudativo da retina.
Moscas volantes e fotopsia: Percebidas quando há opacidade vítrea ou tração.
Defeito de campo visual: Lesões justapapilares facilmente causam defeitos de campo visual.
O achado típico de RCH é uma massa alaranjada-avermelhada com dilatação e tortuosidade dos vasos aferentes e eferentes. Ocorre na retina periférica em 85% e justapapilar em 15%. A acuidade visual é mantida em 20/20 ou melhor em 77% dos casos antes do tratamento.
Lesões principais da doença de VHL
Hemangioblastoma capilar retiniano (RCH): Ocorre em 50-60% dos pacientes com VHL. Caracteriza-se por massa alaranjada-avermelhada e dilatação dos vasos aferentes e eferentes.
Hemangioblastoma do sistema nervoso central: Ocorre no cerebelo, bulbo e medula espinhal. Causa cefaleia e ataxia.
Carcinoma de células renais (CCR): O CCR associado ao VHL é frequentemente bilateral e múltiplo. Afeta o prognóstico de vida.
Tumores neuroendócrinos pancreáticos e cistos: Múltiplos em todo o pâncreas e podem causar insuficiência exócrina pancreática.
Estadiamento e progressão do RCH
Fase inicial (tumor pequeno): Massa puntiforme alaranjada-avermelhada. Dilatação leve dos vasos aferentes e eferentes. Sem sintomas subjetivos.
Fase intermediária: Aumento do tumor, aparecimento de exsudato e manchas brancas duras. O edema macular leva à diminuição da acuidade visual.
Fase avançada (DR exsudativo grande): Associado a descolamento exsudativo da retina. Exsudação extensa e diminuição acentuada da acuidade visual.
Fase terminal (NVG, atrofia do globo ocular): Rubeose da íris, aumento da pressão intraocular, dor5).
A angiografia fluoresceínica de campo ultra-amplo (FA) é útil para detectar RCH periférica, caracterizada por hiperfluorescência precoce e vazamento tardio de fluoresceína2). Como até 11 massas podem estar presentes em um único paciente, a imagem de campo ultra-amplo que permite visualizar toda a retina é importante para o diagnóstico.
QPor que o angioma capilar retiniano justapapilar é difícil de tratar?
A
Como o RCH justapapilar está adjacente ao disco óptico, o uso de laser ou criocoagulação apresenta alto risco de dano ao nervo óptico ou defeitos de campo visual. O exsudato também tende a se espalhar para a mácula, e a redução da acuidade visual pode persistir após o tratamento. Consulte a seção “Métodos de Tratamento Padrão” para detalhes.
A causa direta do RCH é a mutação de perda de função do gene VHL. O gene VHL está localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25-26) e codifica a proteína pVHL composta por 232 aminoácidos 1).
Padrão de herança e mutações: A doença de VHL é autossômica dominante, e a tumorigênese ocorre quando tanto a mutação germinativa do gene VHL quanto a mutação somática nas células tumorais (modelo de dois hits) estão presentes. O fenótipo clínico varia de acordo com o tipo de mutação (missense, nonsense, deleção, inserção), refletido na classificação de tipo 1).
Exame de fundo de olho com dilatação pupilar: Exame minucioso que inclui toda a retina periférica. Na doença de VHL, é importante confirmar lesões bilaterais e múltiplas. Pode haver até 11 tumores em um olho.
Angiografia Fluoresceínica (FA): Confirmar hiperfluorescência precoce do tumor e vazamento tardio de fluoresceína.
FA Ultra-ampio: Útil para detectar RCH periférico 2). Também contribui para a descoberta de micro-RCH assintomático.
Ultrassonografia modo B: Usada para avaliar tumores grandes e descolamento exsudativo da retina.
A avaliação sistêmica da doença de VHL requer imagem de múltiplos órgãos, e um protocolo de vigilância sistemática é recomendado 1).
Item de Exame
Lesão Alvo
Idade Recomendada para Início
RM (crânio e coluna)
Hemangioblastoma do SNC
A partir dos 11 anos
RM/TC abdominal
CCR e tumores pancreáticos
A partir dos 16 anos
Exame de fundo de olho com dilatação pupilar
RCH
A partir de 1 ano
Dosagem de catecolaminas
Feocromocitoma
A partir de 5 anos
Teste genético: A mutação do gene VHL é confirmada por métodos como Southern blot, FISH, MLPA 1). O teste genético é fortemente recomendado se houver suspeita clínica de doença de VHL.
68Ga-DOTATOC PET-CT: Útil para avaliação de corpo inteiro utilizando a expressão do receptor de somatostatina (SSTR) 3). Os tumores associados ao VHL apresentam alta expressão de SSTR (SSTR4: 100%, SSTR1/2/5: 89%) 3), tornando-se uma imagem funcional promissora.
Em casos de tumores grandes ou descolamento exsudativo da retina, a vitrectomia (PPV) pode ser necessária.
Bhende P et al. (2022) realizaram vitrectomia + ressecção tumoral + preenchimento com óleo de silicone (SO) para descolamento de retina tracional e exsudativo associado a RCH bilateral em um homem de 40 anos 4). A acuidade visual corrigida pós-operatória foi de 6/36. O uso combinado de TTT resultou em melhora dos achados de FFA.
QO que acontece se o hemangioma capilar retiniano não for tratado?
A
Se não tratado, o tumor aumenta de tamanho, progredindo para acúmulo de líquido exsudativo, formação de exsudatos duros e descolamento exsudativo da retina. Em estágios avançados, pode ocorrer glaucoma neovascular, levando a dor, aumento da pressão intraocular e atrofia do globo ocular 5). Quanto mais precoce e menor o tumor, maior a possibilidade de cura com laser, portanto a detecção precoce por exames regulares influencia significativamente o prognóstico visual.
6. Fisiopatologia e Mecanismos Detalhados de Patogênese
A pVHL (232 aminoácidos) funciona como subunidade do complexo E3 ubiquitina ligase composto por elongina B, elongina C e CUL2, induzindo a ubiquitinação e degradação proteassômica do fator induzível por hipóxia alfa (HIF-α) 1).
Estabeleceu-se uma via: mutação VHL → perda de função da pVHL → comprometimento da ubiquitinação do HIF-α → acúmulo nuclear de HIF-α → superexpressão de fatores angiogênicos como VEGF e PDGF → formação de RCH 1). O RCH apresenta um estado de “pseudo-hipóxia” no qual o HIF está constantemente ativado independentemente da pressão parcial de oxigênio.
O verdadeiro componente tumoral do RCH não são as células endoteliais, mas sim as células estromais, que possuem mutação VHL e produzem VEGF de forma dependente de HIF-α para impulsionar a angiogênese. Os vasos tumorais são formados pela ação parácrina das células estromais.
Os hemangioblastomas associados à VHL expressam altamente SSTR. SSTR4 é expresso em 100%, SSTR1/2/5 em 89% dos tumores 3), e essa expressão do receptor ocorre através da via de ativação do HIF independente de hipóxia 3). Essa característica torna alvo para diagnóstico com 68Ga-DOTATOC PET-CT e terapia com análogos da somatostatina.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Belzutifan é um medicamento de alvo molecular oral que inibe seletivamente HIF-2α, e foi aprovado pelo FDA dos EUA em 2021 para tumores associados à doença de VHL (RCC, tumores neuroendócrinos pancreáticos, RCH) 1). A dose padrão é 120 mg/dia por via oral 2).
A taxa de resposta geral (ORR) para RCH associada à VHL foi relatada como 100% 1, 2), tornando-se a primeira terapia medicamentosa sistêmica para tratamentos oculares locais existentes, sendo um marco inovador.
Ercanbrack CW et al. (2024) relataram 3 casos que receberam belzutifan 2). No caso 1, fibrose tumoral completa foi confirmada após 21 meses de administração. No caso 3, a área tumoral diminuiu de 10,3 mm² para 5,5 mm² em 7 meses 2). O monitoramento com AF de ângulo ultra-amplo foi útil para avaliação quantitativa da redução tumoral.
O perfil de efeitos colaterais é o seguinte 2).
Anemia: aparece em 90%. Efeito colateral mais frequente.
Fadiga: ocorre em 66%.
Descontinuação: cerca de 1/3 dos casos necessitaram de descontinuação devido a efeitos colaterais 2).
Como estratégia de tratamento gradual, a terapia combinada que visa reduzir o tumor com belzutifan e depois alcançar a cura completa com fotocoagulação a laser está sendo estudada2).
A eficácia terapêutica com lanreotida 120 mg subcutânea a cada 28 dias foi relatada.
Brabo EP et al. (2024) relataram uma redução acentuada no SUVmax de 15,6 para 4,8 na PET-CT com 68Ga-DOTATOC em pacientes com VHL que receberam lanreotida3). Havia uma média de 10,4 hemangioblastomas por paciente, demonstrando o potencial de inibição do crescimento tumoral pela lanreotida3).
Os análogos de somatostatina atuam nos hemangioblastomas por uma via diferente dos inibidores de HIF-2α, sugerindo a possibilidade de terapia combinada no futuro3).
É um diagnóstico por imagem funcional que utiliza a expressão de SSTR, e espera-se que possa detectar lesões pequenas difíceis de serem visualizadas por RM ou TC convencionais 3). Estudos estão em andamento para validar sua utilidade como vigilância sistêmica na doença de VHL.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011.
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