Intraokulare vaskuläre Tumoren sind ein Sammelbegriff für gutartige tumoröse oder fehlbildungsbedingte Läsionen vaskulären Ursprungs, die im Augapfel auftreten.
Sie werden grob in Hämangiome (tumoröse Proliferation) und vaskuläre Fehlbildungen (angeborene Anomalien) unterteilt. Zu den tumorösen Läsionen gehören das retinale kapilläre Hämangiom, das Aderhaut-Hämangiom und der retinale proliferative vaskuläre Tumor (VPT), während zu den angeborenen vaskulären Fehlbildungen das retinale kavernöse Hämangiom und die retinale arteriovenöse Fehlbildung (Wyburn-Mason-Syndrom) gehören.
Retinales kapilläres Hämangiom
Anderer Name : Retinales Hämangioblastom
Merkmale : Rote kugelförmige Läsion. Begleitet von erweiterten und geschlängelten versorgenden Gefäßen.
Assoziierte systemische Erkrankung: VHL-Krankheit (autosomal-dominante Vererbung). Tritt bei etwa 60 % der VHL-Patienten auf. 1)
Aderhaut-Hämangiom
Umschriebener Typ: Sporadisch. Rötlich-oranger halbkugelförmiger Tumor. Bevorzugt im Alter von 20–40 Jahren.
Diffuser Typ: Assoziiert mit Sturge-Weber-Syndrom. „Ketchup-artiger“ Fundusbefund.
Assoziierte systemische Erkrankung: Der diffuse Typ ist mit Sturge-Weber-Syndrom (Gesichtsnaevus flammeus + Glaukom) assoziiert.
Retinaler vaskulärer proliferativer Tumor
Anderer Name : VPT (vasoproliferative tumor of the retina)
Merkmale : Gelb-rosa vaskuläre Masse in der Peripherie. Fehlen von versorgenden Blutgefäßen.
Klassifikation : Hauptsächlich unterteilt in primär (74%) und sekundär (26%). Häufig im Alter von 30–40 Jahren.
Intraokulare vaskuläre Tumoren werden in die folgenden 5 Typen eingeteilt.
Die VHL-Krankheit (von-Hippel-Lindau-Krankheit) ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, die durch eine Mutation des VHL-Tumorsuppressorgens auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25-26) verursacht wird. Die Prävalenz beträgt etwa 1 von 36.000 Personen, und die Anzahl der Patienten in Japan wird auf 600–1.000 Fälle geschätzt. 1)
Neben dem retinalen Kapillarhämangiom treten systemische Tumoren wie Hämangioblastome des Kleinhirns und des Rückenmarks, klarzelliges Nierenzellkarzinom, Phäochromozytom und Pankreaszysten auf. Netzhautveränderungen treten in der Regel vor dem 30. Lebensjahr auf, in der Hälfte der Fälle sind sie beidseitig und multipel. 1)
Keiner dieser intraokularen Gefäßtumoren ist an sich bösartig, und es gibt keine maligne Transformation. Bei einem retinalen Kapillarhämangiom im Rahmen der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung besteht jedoch das Risiko systemischer maligner Tumoren (Nierenkrebs, Phäochromozytom usw.). Die Entscheidung sollte nicht allein auf Basis der Augenuntersuchung getroffen werden; eine systemische Behandlung ist erforderlich.
Die subjektiven Symptome der einzelnen Tumortypen sind unten aufgeführt. Kleine Tumoren sind oft asymptomatisch.
Die charakteristischen Fundusbefunde für jeden Tumortyp sind im Folgenden zusammengefasst.
| Tumortyp | Häufigkeitsalter | Charakteristische Befunde |
|---|---|---|
| Retinales Kapillarhämangiom | 10–30 Jahre | Rote kugelförmige Läsion + erweiterte versorgende Gefäße |
| Retinales kavernöses Hämangiom | 20–40 Jahre | Traubenartige zystische Läsionen |
| Aderhaut-Hämangiom (lokalisiert) | 20–40 Jahre | Rotoranger halbkugelförmiger Tumor |
| Aderhaut-Hämangiom (diffus) | Kinder bis Erwachsene | Tomatenketchup-artiger Fundus |
| Retinale arteriovenöse Malformation | Angeboren | Direkte arteriovenöse Anastomose |
| VPT | 30-40 Jahre | Gelb-rosafarbene periphere vaskuläre Masse |
Es zeigt sich als rote kugelförmige Läsion in der oberen und unteren temporalen peripheren Netzhaut. Das Paar aus erweiterter, geschlängelter zuführender Arterie und abführender Vene, das den Tumor versorgt, ist charakteristisch. Beim papillennahen Typ (endophytisch und exophytisch) sind die versorgenden Gefäße unklar, was die Diagnose verzögert.
Die Veränderungen im Verlauf der Läsion sind wie folgt:
Bei fortgeschrittener VHL-Erkrankung kann der Augeninnendruck auf über 45 mmHg ansteigen, mit deutlicher Erweiterung der Bindehautgefäße und Verlust der Lichtwahrnehmung. 2)
Rötlich-oranger, halbkugelförmiger Tumor, typischerweise 3–7 mm Durchmesser und 1–3 mm Dicke. Er tritt bevorzugt am hinteren Pol auf, innerhalb von 2 Papillendurchmessern vom Sehnerv oder der Fovea.
Assoziiert mit dem Sturge-Weber-Syndrom. Der gesamte Augenhintergrund erscheint rötlich-orange und wird als „tomatenketchup-artig“ beschrieben. Auf der ipsilateralen Gesichtshälfte findet sich ein Naevus flammeus (Feuermal). Sekundärglaukom ist ein Problem.
Nach der Archer-Klassifikation in 3 Gruppen eingeteilt.
Einseitig und nicht erblich; beim Wyburn-Mason-Syndrom mit arteriovenösen Malformationen des ZNS (Mittelhirn, Thalamus usw.) assoziiert.
Gelb-rosafarbene vaskuläre Masse, die bevorzugt in der unteren temporalen peripheren Netzhaut auftritt und sich durch das Fehlen erweiterter versorgender Gefäße von retinalen kapillären Hämangiomen unterscheidet. Häufig begleitet von umgebender Netzhautexsudation und exsudativer Netzhautablösung. Sekundäre VPT treten als Folge von Retinitis pigmentosa, Uveitis, Augentrauma usw. auf.
Beide werden als vaskuläre Raumforderungen in der peripheren Netzhaut beobachtet, weisen jedoch Unterscheidungsmerkmale auf. Das retinale Kapillarhämangiom zeigt ein deutliches Paar aus erweiterter, geschlängelter zuführender Arterie und ableitender Vene, während das VPT keine auffälligen versorgenden Gefäße aufweist. Auch die Fluoreszenzangiographie (FA) zeigt unterschiedliche Füllungsmuster, die für die Differenzierung nützlich sind.
Die VHL-Erkrankung ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen des VHL-Tumorsuppressorgens auf 3p25-26 verursacht wird. 1) Gemäß der “Two-Hit”-Hypothese entsteht ein Tumor, wenn auf eine Keimbahnmutation (erster Hit) eine somatische Mutation des Allels (zweiter Hit) folgt. 1)
Es gibt auch sporadische retinale Kapillarhämangiome (von-Hippel-Erkrankung), aber bei sporadischen Fällen unter 10 Jahren wird bei 45 % später eine VHL-Erkrankung diagnostiziert, weshalb bei jungen Patienten eine gründliche systemische Untersuchung besonders wichtig ist.
Es wird als eine Art Hamartom angesehen, und es wurde kein eindeutiger genetischer Hintergrund identifiziert. Bei der diffusen Form ist ein Zusammenhang mit dem Sturge-Weber-Syndrom (Trigeminusangiomatose) nachgewiesen.
Es handelt sich um angeborene Gefäßfehlbildungen, die vermutlich auf eine abnorme Gefäßbildung während der Entwicklung zurückzuführen sind. Bei familiären kavernösen Hämangiomen kann eine Assoziation mit zerebralen kavernösen Hämangiomen auftreten.
Es handelt sich um eine erworbene Läsion, die in sekundäre VPT (nach Retinitis pigmentosa, intermediärer Uveitis, intraokularer Chirurgie usw.) und primäre VPT unbekannter Ursache unterteilt wird. Es wird als reaktive Proliferation von Gliazellen und Kapillaren angesehen.
Ja, sie ist erforderlich. Selbst wenn es sich um einen sporadischen Fall zu handeln scheint, stellt sich insbesondere bei Kindern unter 10 Jahren in 45 % der Fälle später eine VHL-Krankheit heraus. Da die VHL-Krankheit mit lebensbedrohlichen Läsionen wie Nierenkrebs, Nebennieren-Phäochromozytom und zerebellärem Hämangioblastom einhergeht, wird eine vollständige systemische Abklärung mittels Gentest, abdominalem MRT/CT und zerebrospinalem MRT empfohlen. 1)
Zur Diagnose intraokularer Gefäßtumoren werden Spaltlampenmikroskopie, Fundusuntersuchung mit Pupillenerweiterung und verschiedene bildgebende Verfahren kombiniert.
Jeder Tumortyp zeigt ein charakteristisches Füllungsmuster.
FA des kapillären Hämangioms
Arterielle Phase: schnelle Füllung aus der zuführenden Arterie. Der Tumor selbst wird frühzeitig hyperfluoreszent.
Spätphase: Fluoreszenzaustritt aus dem Tumor in den Glaskörper. Bei papillennahem Typ ist Vorsicht bei der Interpretation geboten.
FA des kavernösen Hämangioms
Merkmal: extrem langsame Füllung der zystischen Gefäße. Bildung eines Flüssigkeitsspiegels (F/RBC-Spiegel) durch Plasma-Erythrozyten-Schichtung.
Leckage: Keine Fluoreszenzleckage. Dies ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zum kapillären Hämangiom.
FA des Aderhaut-Hämangioms
Frühphase: Sehr frühe Hyperfluoreszenz in der arteriellen Phase (charakteristisch für Aderhaut-Hämangiom).
Spätphase: Gleichmäßige Anfärbung des gesamten Tumors. Der Tumorrand zeigt besonders starke Fluoreszenz.
Die ICGA ist nützlich zur Darstellung des gesamten Aderhaut-Hämangioms. Mit der ICGA können die Ausdehnung des Tumors und die choroidale Gefäßstruktur detailliert beurteilt werden. Bei diffusen Aderhaut-Hämangiomen wird das Läsionsausmaß deutlicher als mit der FA.
Nützlich zur Überwachung von exsudativer Netzhautablösung und intraretinaler Flüssigkeit. Wird auch zur Verlaufskontrolle des Behandlungserfolgs eingesetzt. Bei retinalen kapillären Hämangiomen werden die Schichtstruktur des Tumors und die umgebenden exsudativen Veränderungen beurteilt.
Das Aderhaut-Hämangiom zeigt eine spindelförmige (flach-halbkugelförmige) Morphologie und ist durch ein hohes internes Echo gekennzeichnet. Dies ist ein wichtiger Befund zur Unterscheidung vom Aderhaut-Melanom (niedriges internes Echo). Die Beurteilung erfolgt durch eine Kombination von A-Mode- und B-Mode-Ultraschall.
Bei Verdacht auf VHL-Erkrankung werden ein abdominales CT/MRT und eine zerebrospinale MRT zum Screening auf systemische Läsionen durchgeführt. Ziel ist die Suche nach Nierenzellkarzinom, Phäochromozytom und zerebellärem Hämangioblastom. Beim Wyburn-Mason-Syndrom wird eine kranielle MRT/MRA zur Beurteilung intrakranieller arteriovenöser Malformationen durchgeführt.
Beide zeigen eine seröse Netzhautablösung, aber beim Aderhautangiom findet sich eine rötlich-orange tumoröse Raumforderung am hinteren Pol. In der Fluoreszenzangiographie (FA) ist eine sehr frühe Hyperfluoreszenz in der arteriellen Phase hilfreich zur Abgrenzung von der zentralen serösen Chorioretinopathie (CSC). Die Indocyaningrün-Angiographie (ICGA) stellt den Tumor deutlicher dar. Die Sonographie bestätigt eine spindelförmige Raumforderung mit hoher Binnenreflexivität.
Die Behandlung wird entsprechend den Eigenschaften jedes Tumortyps ausgewählt. Da es sich um gutartige Läsionen handelt, besteht das Ziel der Behandlung darin, das Sehvermögen zu erhalten und Folgeerkrankungen (exsudative Netzhautablösung, Glaukom) zu verhindern bzw. zu behandeln.
Die wichtigsten Behandlungen für jeden Tumortyp sind unten aufgeführt.
| Tumortyp | Erstlinientherapie | Andere Optionen |
|---|---|---|
| Retinales kapilläres Hämangiom | Photokoagulation | Kryotherapie · TTT · photodynamische Therapie · Anti-VEGF · PPV · Plaque |
| Retinales kavernöses Hämangiom | Beobachtung | Vitrektomie (bei Blutung) |
| Aderhaut-Hämangiom | Photodynamische Therapie | Photokoagulation · TTT · Strahlentherapie |
| Retinale arteriovenöse Malformation | Beobachtung | (Schwer behandelbar) |
| VPT | Kryotherapie | Plakentherapie, Laser, photodynamische Therapie |
Besonders wirksam bei Tumoren mit einem Durchmesser ≤2 mm. Direkte Koagulation des Tumors mit Dauerstrichlaser oder gelbem 577-nm-Laser. 1) Wiederholung alle 4–6 Wochen bis zur Narbenbildung des Tumors. Bei starker Exsudation vor der Koagulation des Tumors die umgebende Exsudatflüssigkeit reduzieren.
Anwendung bei großen Tumoren in der Peripherie des Äquators. Transskleral durchgeführt, mit einem doppelten Gefrier-Tau-Zyklus bei -70 bis -80°C. Hauptbehandlung für periphere Läsionen, die für eine Photokoagulation schwierig sind.
Für Tumoren in Bereichen, die schwer direkt zu koagulieren sind, werden die folgenden Ansätze kombiniert:
Indiziert für mittelgroße bis große Tumoren, die mehr als 3 mm vom Sehnerv entfernt sind. Ein 106Ru- oder 125I-Plakka wird episkleral aufgenäht und bestrahlt.
Durchgeführt bei fortgeschrittenen Fällen mit exsudativer oder traktiver Netzhautablösung. Intraoperativ kann eine Photokoagulation oder Kryokoagulation des Tumors kombiniert werden.
Da die meisten Fälle asymptomatisch sind und keine maligne Transformation auftritt, ist in der Regel keine Behandlung erforderlich, sondern eine regelmäßige Nachbeobachtung. Bei Auftreten einer Glaskörperblutung wird eine Vitrektomie in Betracht gezogen.
Es ist die Erstlinientherapie für kleine bis mittelgroße umschriebene Aderhaut-Hämangiome. Nach intravenöser Gabe von Verteporfin wird ein 689-nm-Diodenlaser appliziert, um die Tumorgefäße selektiv zu verschließen. Eine Rückbildung der serösen Netzhautablösung und eine Verbesserung der Sehschärfe sind zu erwarten.
びまん型脈絡膜血管腫（Sturge-Weber症候群）では二次性緑内障の管理が重要であり、点眼薬・手術（線維柱帯切開術・濾過手術）などが必要となる。
血管奇形であるため通常の治療は奏功しにくく、視力が保たれている場合は経過観察が基本となる。硝子体出血が生じた場合には硝子体手術を考慮する。Wyburn-Mason症候群に伴うCNS動静脈奇形は神経外科との連携が必要である。
Kryokoagulation ist die häufigste Erstlinientherapie. Da der Tumor in der Peripherie liegt, ist ein transskleraler Zugang geeignet. Weitere Optionen sind Plaque-Strahlentherapie, Laserphotokoagulation und photodynamische Therapie. Bei sekundärem VPT wird auch die Grunderkrankung parallel behandelt.
Bei der VHL-Erkrankung ist nicht das Wiederauftreten behandelter Läsionen das Hauptproblem, sondern das lebenslange Auftreten neuer Läsionen. Lozano et al. (2022) berichteten, dass bei einem VHL-Patienten über 25 Jahre hinweg 31 neue Hämangiome festgestellt wurden. 1) Auch nach der Behandlung sind regelmäßige Fundusuntersuchungen unerlässlich, um neue Läsionen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln – dies ist der Schlüssel zum Erhalt der Sehkraft.
Das VHL-Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das ein Protein kodiert, das den Abbau des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) fördert. Durch eine Mutation des VHL-Gens kommt es zum Funktionsverlust des VHL-Proteins, wodurch HIF-1α unabhängig von Hypoxie akkumuliert. 1)
Die Akkumulation von HIF-1α aktiviert die Transkription nachgeschalteter Gene, was zu einer Überexpression von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF), Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF) und Erythropoetin führt. 1) Dies fördert pathologische Angiogenese und Tumorgenese.
Die Details der “Two-Hit”-Hypothese sind wie folgt. 1)
Der Tumor besteht aus schaumigen Stromazellen und reichlich Kapillaren. Die Stromazellen entbehren des VHL-Proteins und gelten als die Hauptzellen des Tumors. Die Überexpression von VEGF im Tumor führt zu abnormalem Gefäßwachstum und Exsudation.
In den letzten Jahren wurde über das gleichzeitige Auftreten der VHL-Erkrankung bei Patienten mit Frühgeborenenretinopathie (ROP) berichtet, was darauf hindeutet, dass der HIF-1α/VEGF-Signalweg sowohl bei der ROP als auch bei der VHL-Erkrankung eine zentrale Rolle spielt. 1) Die durch HIF-1α-Aktivierung vermittelte Angiogenese ist auch für die Pathogenese der ROP charakteristisch, und VHL-Mutationen könnten die ROP-ähnliche Gefäßantwort verstärken. 1)
Das VPT besteht aus Gliazellen (Müller-Zellen) und einem feinen Kapillarnetz mit erweiterten Gefäßen. Im Gegensatz zum retinalen Kapillarhämangiom enthält es keine schaumigen Stromazellen. Es wird als erworbene reaktive Proliferation angesehen, die durch chronische Entzündung und Hypoxie infolge der Grunderkrankung des sekundären VPT (Retinitis pigmentosa, Uveitis usw.) ausgelöst wird.
Lozano et al. (2022) berichteten über den ersten Fall eines Patienten mit Frühgeborenenretinopathie in der Vorgeschichte, bei dem die von-Hippel-Lindau-Krankheit diagnostiziert wurde. 1) Bei diesem Patienten wurden über 25 Jahre hinweg 31 neue Netzhautangiome festgestellt, was darauf hindeutet, dass die VHL-Genmutation die vaskuläre Proliferationsreaktion der Frühgeborenenretinopathie verstärkt haben könnte. Der HIF-1α/VEGF-Signalweg wird als gemeinsame pathologische Grundlage sowohl für die Frühgeborenenretinopathie als auch für die VHL-Krankheit gezeigt, was auf eine mögliche Anwendung der VEGF-gerichteten Therapie für beide Erkrankungen hinweist.
Lin et al. (2022) berichteten über ausgeprägte konjunktivale Teleangiektasien im Zusammenhang mit dem VHL-Syndrom. 2) Dieser Befund deutet darauf hin, dass die systemische Aktivierung des HIF-1α/VEGF-Signalwegs auch die Gefäße der Augenoberfläche beeinflussen kann, und könnte als unterstützender Augenfundus für die Diagnose der VHL-Krankheit nützlich sein.
Fallberichte über die Kombination von photodynamischer Therapie und Anti-VEGF-Medikamenten bei retinalen kapillären Hämangiomen und choroidalen Hämangiomen häufen sich. Während Anti-VEGF-Medikamente allein eine begrenzte Tumorverkleinerungswirkung haben, wurden Versuche berichtet, sie als adjuvante Therapie vor und nach der photodynamischen Therapie unter Ausnutzung ihrer exsudationshemmenden Wirkung einzusetzen. Große prospektive Studien sind noch rar.
