视网膜毛细血管瘤
别名：视网膜血管母细胞瘤
特征：红色球形病变。伴有扩张、迂曲的滋养血管。
相关全身疾病：VHL病（常染色体显性遗传）。约60%的VHL患者发生。1)
眼内血管肿瘤
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼内血管肿瘤？
Section titled “1. 什么是眼内血管肿瘤？”眼内血管肿瘤是眼球内发生的血管源性良性肿瘤或畸形病变的总称。
大致分为血管瘤（肿瘤性增生）和血管畸形（先天性发育异常）。肿瘤性病变包括视网膜毛细血管瘤、脉络膜血管瘤和视网膜血管增生性肿瘤（VPT），先天性血管畸形包括视网膜海绵状血管瘤和视网膜动静脉畸形（Wyburn-Mason综合征）。
脉络膜血管瘤
局限型：散发性。橙红色半球形肿块。好发于20~40岁。
弥漫型：合并Sturge-Weber综合征。“番茄酱样”眼底表现。
相关全身疾病：弥漫型合并Sturge-Weber综合征（面部火焰状母斑+青光眼）。
视网膜血管增生性肿瘤
别名：VPT（视网膜血管增生性肿瘤）
特征：周边部黄粉色血管性肿块。缺乏滋养血管。
分类：分为原发性（74%）和继发性（26%）。好发于30~40岁。
全5种分类概述
Section titled “全5种分类概述”眼内血管肿瘤分为以下5种类型。
- 视网膜毛细血管瘤/血管母细胞瘤：VHL病的主要眼部表现。特征为红色球形病变和扩张、迂曲的滋养血管。
- 视网膜海绵状血管瘤：葡萄串状的薄壁囊状血管瘤性病变。多数无症状，不会恶变。
- 脉络膜血管瘤：分为局限型和弥漫型，后者与Sturge-Weber综合征相关。
- 视网膜动静脉畸形：与Wyburn-Mason综合征相关的先天性血管畸形。常合并中枢神经系统动静脉畸形。
- 视网膜血管增生性肿瘤：获得性周边视网膜血管性肿块。由胶质细胞和毛细血管增生引起。
关于VHL病
Section titled “关于VHL病”VHL病（von Hippel-Lindau病）是由3号染色体短臂（3p25-26）上的VHL肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传病。患病率约为1/36,000，日本患者数估计为600-1,000例。1)
除视网膜毛细血管瘤外，还可合并小脑和脊髓血管母细胞瘤、透明细胞型肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿等全身肿瘤。视网膜病变通常在30岁前出现，半数病例表现为双眼性和多发性。1)
Q
眼内血管肿瘤会恶变吗？
A
所有眼内血管肿瘤本身均为良性，不发生恶变。但VHL病相关的视网膜毛细血管瘤有合并全身恶性肿瘤（如肾癌、嗜铬细胞瘤）的风险。不能仅凭眼部表现判断，需要进行全身管理。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”各肿瘤类型的自觉症状如下所示。肿瘤较小时通常无症状。
- 视网膜毛细血管瘤：当肿瘤直径超过2-3毫米时，周围出现渗出性改变，导致视物模糊、视力下降、视野缺损和飞蚊症。进展可导致渗出性视网膜脱离和严重视力下降。
- 视网膜海绵状血管瘤：多无症状。若发生玻璃体出血，可出现飞蚊症和视力下降。
- 脉络膜血管瘤（局限型）：肿瘤正上方的浆液性视网膜脱离导致视力下降和视物变形。
- 脉络膜血管瘤（弥漫型）：在Sturge-Weber综合征中，青光眼引起的视野缺损成为问题。
- 视网膜动静脉畸形：多无症状。广泛病变（III组）可导致视力障碍。中枢神经系统并发症（头痛、神经症状）常为主要问题。
- VPT：超过80%的病例伴有渗出性改变，出现视物模糊、视力下降和飞蚊症。
各肿瘤类型的特征性眼底表现总结如下。
| 肿瘤类型 | 好发年龄 | 特征性表现 |
|---|---|---|
| 视网膜毛细血管瘤 | 10～30岁 | 红色球形病变 + 扩张的滋养血管 |
| 视网膜海绵状血管瘤 | 20～40岁 | 葡萄串状囊性病变 |
| 脉络膜血管瘤（局限型） | 20～40岁 | 红橙色半球形肿块 |
| 脉络膜血管瘤（弥漫性） | 儿童至成人 | 番茄酱样眼底 |
| 视网膜动静脉畸形 | 先天性 | 动静脉直接吻合 |
| VPT | 30~40岁 | 黄粉色外周血管性肿块 |
视网膜毛细血管瘤
Section titled “视网膜毛细血管瘤”表现为上颞侧和下颞侧周边视网膜的红色球形病变。特征性表现为流入肿瘤的扩张、迂曲的滋养动脉和流出静脉成对出现。在视乳头旁型（内生型和外生型）中，滋养血管不明显，容易延误诊断。
随着病变进展，变化如下：
在晚期VHL病中，眼压可升至45mmHg以上，结膜血管显著扩张，可能丧失光感。2)
脉络膜血管瘤（局限型）
Section titled “脉络膜血管瘤（局限型）”呈橙红色半球形肿块，典型直径3-7mm，厚度1-3mm。好发于视神经或中心凹2个视盘直径以内的后极部。
脉络膜血管瘤（弥漫型）
Section titled “脉络膜血管瘤（弥漫型）”合并Sturge-Weber综合征。整个眼底呈橙红色，描述为“番茄酱样”。患侧同侧面部可见火焰状痣（葡萄酒色斑）。继发性青光眼是问题所在。
视网膜动静脉畸形
Section titled “视网膜动静脉畸形”根据Archer分类分为三组。
- I组：通过毛细血管网的动静脉交通。静脉轻度扩张。
- Group II：缺乏毛细血管的动静脉直接吻合。血管直径显著扩张、迂曲。
- Group III：最广泛的病变。累及视盘的广泛动静脉畸形。易导致视力障碍。
单侧、非遗传性；Wyburn-Mason综合征合并中枢神经系统（中脑、丘脑等）动静脉畸形。
视网膜血管增生性肿瘤（VPT）
Section titled “视网膜血管增生性肿瘤（VPT）”好发于颞下周边视网膜的黄粉色血管性肿块，与视网膜毛细血管瘤不同，缺乏扩张的滋养血管。常伴有周围视网膜渗出和渗出性视网膜脱离。继发性VPT继发于视网膜色素变性、葡萄膜炎、眼外伤等。
Q
视网膜毛细血管瘤和视网膜血管增生性肿瘤外观相似吗？
3. 病因与危险因素
Section titled “3. 病因与危险因素”视网膜毛细血管瘤（VHL病相关）
Section titled “视网膜毛细血管瘤（VHL病相关）”VHL病是一种常染色体显性遗传病，由3p25-26的VHL肿瘤抑制基因突变引起。1) 根据“二次打击”假说，当生殖细胞系突变（第一次打击）加上等位基因的体细胞突变（第二次打击）时，就会形成肿瘤。1)
也存在散发性视网膜毛细血管瘤（von Hippel病），但已知10岁以下的散发病例中有45%后来被诊断为VHL病，因此年轻患者尤其需要进行全身检查。
脉络膜血管瘤
Section titled “脉络膜血管瘤”它被认为是一种错构瘤，尚未确定明确的遗传背景。在弥漫型中，已确定与Sturge-Weber综合征（三叉神经血管瘤病）相关。
视网膜海绵状血管瘤和视网膜动静脉畸形
Section titled “视网膜海绵状血管瘤和视网膜动静脉畸形”这些是先天性血管畸形，被认为由胚胎发育阶段的血管形成异常引起。家族性海绵状血管瘤有时可合并脑海绵状血管瘤。
VPT（视网膜血管增生性肿瘤）
Section titled “VPT（视网膜血管增生性肿瘤）”这是一种获得性病变，大致分为继发性VPT（与视网膜色素变性、中间葡萄膜炎、眼内手术等相关）和原因不明的原发性VPT。被认为是胶质细胞和毛细血管的反应性增生。
Q
发现视网膜毛细血管瘤时，是否需要进行VHL病的全身筛查？
A
需要。即使认为是散发病例，尤其是10岁以下患者，45%后来被确诊为VHL病。VHL病合并肾癌、嗜铬细胞瘤、小脑血管母细胞瘤等影响预后的病变，因此建议进行基因检测、腹部MRI/CT、脑脊髓MRI等全身检查。1)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”眼内血管肿瘤的诊断需要结合裂隙灯显微镜、散瞳眼底检查以及各种影像学检查。
荧光眼底血管造影（FA）
Section titled “荧光眼底血管造影（FA）”各肿瘤类型呈现特征性的充盈模式。
毛细血管瘤的FA
动脉期：从输入动脉快速充盈。肿瘤本身早期呈高荧光。
晚期：肿瘤向玻璃体内渗漏荧光。视乳头旁型需谨慎解读。
海绵状血管瘤的FA
特征：囊状血管极其缓慢的充盈。血浆-红细胞分层形成液面（F/RBC水平）。
渗漏：未见荧光渗漏。这是与毛细血管瘤的重要鉴别点。
脉络膜血管瘤的FA
早期：动脉期超早期高荧光（脉络膜血管瘤的特征）。
晚期：肿瘤整体均匀染色。肿瘤边缘部荧光尤其强烈。
吲哚青绿血管造影（ICGA）
Section titled “吲哚青绿血管造影（ICGA）”ICGA有助于显示脉络膜血管瘤的全貌。可详细评估肿瘤范围及脉络膜血管结构。在弥漫型脉络膜血管瘤中，病变范围比FA更清晰。
光学相干断层扫描（OCT）
Section titled “光学相干断层扫描（OCT）”可用于监测渗出性视网膜脱离和视网膜内积液。也用于观察治疗效果。在视网膜毛细血管瘤中，可评估肿瘤本身的层状结构和周围的渗出性改变。
脉络膜血管瘤呈**梭形（扁平半球形）**形态，特征性表现为高内部反射回声。这是与脉络膜黑色素瘤（低内部反射）鉴别的重要发现。通过A型和B型超声联合评估。
CT和MRI
Section titled “CT和MRI”如果怀疑VHL病，需进行腹部CT/MRI和脑/脊髓MRI以筛查全身病变。目的是寻找肾细胞癌、嗜铬细胞瘤和小脑血管母细胞瘤。在Wyburn-Mason综合征中，需进行头部MRI/MRA以评估脑内动静脉畸形。
Q
脉络膜血管瘤与中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）的鉴别要点是什么？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”根据各肿瘤类型的特性选择治疗方法。由于均为良性病变，治疗目的是保持视力、预防和管理并发症（渗出性视网膜脱离、青光眼）。
各肿瘤类型的主要治疗方法如下所示。
| 肿瘤类型 | 首选 | 其他选择 |
|---|---|---|
| 视网膜毛细血管瘤 | 光凝术 | 冷冻凝固、TTT、光动力疗法、抗VEGF、PPV、斑块 |
| 视网膜海绵状血管瘤 | 观察 | 玻璃体手术（出血时） |
| 脉络膜血管瘤 | 光动力疗法 | 光凝、TTT、放射疗法 |
| 视网膜动静脉畸形 | 观察 | （治疗效果不佳） |
| VPT | 冷冻凝固术 | 斑块、激光、光动力疗法 |
视网膜毛细血管瘤的治疗
Section titled “视网膜毛细血管瘤的治疗”光凝固术（一线治疗）
Section titled “光凝固术（一线治疗）”对直径≤2mm的肿瘤特别有效。使用连续波激光或黄色577nm激光直接凝固肿瘤。1) 每4-6周重复照射，直至肿瘤瘢痕化。渗出较多时，先减少周围渗出液再凝固肿瘤。
适用于赤道部及周边的大型肿瘤。经巩膜施行，进行-70～-80℃的双重冻融循环。这是光凝难以治疗的周边病变的主要治疗方法。
视乳头旁及黄斑旁肿瘤
Section titled “视乳头旁及黄斑旁肿瘤”对于难以直接凝固部位的肿瘤，结合以下方法。
- 二极管激光（810nm）经瞳孔温热疗法（TTT）：通过低能量长时间照射使肿瘤加热坏死。1)
- 光动力疗法（PDT，使用维替泊芬）：选择性闭塞肿瘤血管。
- 抗VEGF药物玻璃体内注射：辅助用于抑制渗出。有报道称对近乳头型有效。1)
巩膜敷贴放射治疗
Section titled “巩膜敷贴放射治疗”适用于距离视神经3mm以上的中大型肿瘤。将106Ru或125I敷贴器缝合于巩膜外进行照射。
玻璃体切除术（PPV）
Section titled “玻璃体切除术（PPV）”适用于出现渗出性视网膜脱离或牵拉性视网膜脱离的进展期病例。术中可联合肿瘤的光凝或冷冻治疗。
视网膜海绵状血管瘤的治疗
Section titled “视网膜海绵状血管瘤的治疗”多数病例无症状且无恶变，通常无需治疗，定期随访观察即可。若发生玻璃体出血，可考虑玻璃体手术。
脉络膜血管瘤的治疗
Section titled “脉络膜血管瘤的治疗”光动力疗法（PDT）
Section titled “光动力疗法（PDT）”光动力疗法是小至中等大小局限性脉络膜血管瘤的首选治疗方法。静脉注射维替泊芬后，使用689nm二极管激光照射，选择性闭塞肿瘤血管。可期待浆液性视网膜脱离消退和视力改善。
其他治疗方法
Section titled “其他治疗方法”- 光凝术/TTT：辅助使用。适用于肿瘤较小且远离后极部的情况。
- 低剂量放射治疗：约20 Gy的外照射。适用于大型肿瘤或光动力疗法无效的病例。
- 口服普萘洛尔：虽未纳入医保，但有病例报告显示其对脉络膜血管瘤有缩小效果。
弥漫型脉络膜血管瘤（Sturge-Weber综合征）中，继发性青光眼的管理很重要，可能需要使用滴眼液、手术（小梁切开术、滤过手术）等。
视网膜动静脉畸形的治疗
Section titled “视网膜动静脉畸形的治疗”由于是血管畸形，常规治疗通常效果不佳。如果视力保持良好，基本采取观察。若发生玻璃体出血，可考虑玻璃体手术。Wyburn-Mason综合征相关的CNS动静脉畸形需要与神经外科协作。
VPT（视网膜血管增生性肿瘤）的治疗
Section titled “VPT（视网膜血管增生性肿瘤）的治疗”冷冻凝固术是最常见的一线治疗方法。由于肿瘤位于周边部，经巩膜入路较为合适。其他治疗方法包括斑块放射治疗、激光光凝和光动力疗法。对于继发性VPT，还需同时进行原发病的管理。
Q
VHL病相关的视网膜毛细血管瘤治疗后是否会复发？
A
在VHL病中，与治疗过的病变复发相比，终生出现新病变更为重要。Lozano等人（2022）报告，一名VHL患者在25年内发现了31个新的血管瘤。1) 治疗后仍需定期进行眼底检查，早期发现并治疗新病变是保持视力的关键。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”VHL-HIF-VEGF通路与视网膜毛细血管瘤形成
Section titled “VHL-HIF-VEGF通路与视网膜毛细血管瘤形成”VHL基因是一种肿瘤抑制基因，编码促进缺氧诱导因子（HIF）降解的蛋白质。VHL基因突变导致VHL蛋白功能丧失，使得HIF-1α在缺氧无关的情况下积累。1)
HIF-1α的积累激活下游基因的转录，导致血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、促红细胞生成素等过度表达。1) 这促进了病理性血管新生和肿瘤形成。
“二次打击”假说的详细内容如下。1)
- 第一次打击：生殖细胞系VHL突变（所有细胞中一个等位基因缺失）
- 第二次打击：特定视网膜细胞中剩余等位基因的体细胞突变
- 结果：VHL蛋白完全丧失→HIF-1α积累→VEGF过量→血管瘤形成
视网膜毛细血管瘤的组织学特征
Section titled “视网膜毛细血管瘤的组织学特征”肿瘤由泡沫状间质细胞和丰富的毛细血管组成。间质细胞缺乏VHL蛋白，被认为是肿瘤的主要细胞。肿瘤内VEGF过度表达导致血管异常增生和渗出。
VHL病与ROP的关系
Section titled “VHL病与ROP的关系”近年来，有报道称早产儿视网膜病变（ROP）患者合并VHL病，提示HIF-1α/VEGF通路在ROP和VHL病中均发挥核心作用。1) HIF-1α激活导致的血管新生也常见于ROP的病理过程，VHL突变可能增强类似ROP的血管反应。1)
VPT的组织学特征
Section titled “VPT的组织学特征”VPT由胶质细胞（Müller细胞）和伴有扩张血管的微毛细血管网构成。与视网膜毛细血管瘤不同，它不含泡沫样间质细胞。它被认为是获得性反应性增生，由继发性VPT的原发疾病（如视网膜色素变性、葡萄膜炎）引起的慢性炎症和缺氧所诱发。
血管瘤与血管畸形的概念区分
Section titled “血管瘤与血管畸形的概念区分”- 血管瘤（视网膜毛细血管瘤、脉络膜血管瘤、VPT）：伴有细胞增殖的真性肿瘤性病变。出生后出现并增大。
- 血管畸形（视网膜海绵状血管瘤、视网膜动静脉畸形）：胚胎期血管形成异常。为出生时即存在的先天性结构异常，无细胞增殖。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”VHL病・未熟児網膜症の合併とHIF-VEGF経路の関与
Section titled “VHL病・未熟児網膜症の合併とHIF-VEGF経路の関与”Lozanoら（2022）は、未熟児網膜症の既往を持つ患者がVHL病と診断された初報告例を発表した。1) この患者では25年間に31個の新規網膜血管腫が確認され、VHL遺伝子変異が未熟児網膜症の血管増殖反応を増強した可能性が示唆された。HIF-1α/VEGF経路が未熟児網膜症とVHL病の双方で共通の病態基盤となることが示され、VEGF標的治療の両疾患への応用可能性を示す報告である。
VHL结膜血管扩张的新发现
Section titled “VHL结膜血管扩张的新发现”Lin等人（2022）报告了与VHL综合征相关的显著结膜血管扩张。2) 这一发现表明HIF-1α/VEGF通路的全身性激活也可能影响眼表血管，并可能作为VHL病诊断的辅助眼部体征。
光动力疗法与抗VEGF联合疗法
Section titled “光动力疗法与抗VEGF联合疗法”关于视网膜毛细血管瘤和脉络膜血管瘤的光动力疗法与抗VEGF药物联合治疗的病例报告正在积累。虽然抗VEGF药物单独使用对肿瘤缩小的效果有限，但利用其抑制渗出的作用，在光动力疗法前后作为辅助治疗的尝试已有报道。大规模前瞻性研究仍然缺乏。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Lozano LP, Tucker BA, Hinz CJ, Boldt HC, Binkley EM. Retinal capillary hemangioma leading to a diagnosis of von Hippel-Lindau disease in a patient with retinopathy of prematurity. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:323-329.
- Lin H, Lin X. Pronounced conjunctival vascular engorgement in von Hippel-Lindau syndrome. Ophthalmology. 2022.
- Singh B, Kumari R, Bhagat DK, et al. Von Hippel-Lindau disease with ocular and multiple systemic findings. BMJ Case Rep. 2024;17:e262053.
- Mohamad NM, Shokri SS, Sukaimy FS, et al. Therapeutic Dilemma of a Juxtapapillary Retinal Capillary Hemangioma. Cureus. 2024;16(12):e76598.
- Mallmann F, Maestri MK. Double peeling and endolaser ablation for retinal detachment in von Hippel-Lindau disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101728.