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Retina e vitreo

Candidosi oculare

La candidosi oculare (ocular candidiasis) è un’infezione intraoculare che si manifesta in associazione alla candidemia. Nella maggior parte dei casi si tratta di un’infezione endogena causata dalla disseminazione ematogena dalla candidemia sistemica ai vasi retinici e coroideali. L’infezione esogena da trauma o chirurgia è rara in Nord America ed Europa, ma più frequente nelle regioni tropicali.

Il microrganismo causale è prevalentemente Candida albicans. Anche specie non albicans come C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis e C. krusei possono essere responsabili. Nei pazienti con candidemia, la percentuale di specie non albicans supera la metà (54,4%), ma il rischio più elevato di sviluppare candidosi oculare è associato all’infezione da C. albicans.

In una revisione di 38 studi su 7.472 persone condotta da Breazzano e colleghi, lo screening oftalmologico dopo candidemia ha rilevato lesioni corioretiniche nel 9,2% dei casi ed endoftalmite nell’1,6%. Dal 1994, anno in cui è stato stabilito un sistema di classificazione che richiede lesioni vitreali, l’incidenza di endoftalmite è scesa allo 0,9-1,2%. Nei paesi asiatici, la prevalenza di endoftalmite da Candida è circa 2,5 volte superiore rispetto a Europa e America (3,6% contro 1,4%). Il 30% delle endoftalmiti fungine endogene si manifesta in entrambi gli occhi.

L’Infectious Diseases Society of America (IDSA) raccomanda lo screening oftalmologico di routine per tutti i pazienti con emocoltura positiva per Candida. Anche in assenza di sintomi, l’endoftalmite da Candida può essere rilevata tramite esame del fondo oculare1) e il tasso di rilevamento delle lesioni oculari è più alto quando l’esame viene eseguito dopo 7 o più giorni dalla prima emocoltura positiva.

Q Se mi viene diagnosticata candidemia, devo assolutamente consultare un oculista?
A

L’IDSA raccomanda lo screening oftalmologico per tutti i casi con emocoltura positiva per Candida. Poiché la candidosi oculare può progredire in modo asintomatico 1), è importante sottoporsi a un esame del fondo oculare in midriasi anche in assenza di sintomi soggettivi.

Poiché insorge successivamente a una fungemia, spesso è preceduta da febbre sistemica. La triade di miodesopsie, precedente catetere venoso centrale (CVC) per nutrizione parenterale e febbre fa fortemente sospettare un’endoftalmite fungina.

  • Miodesopsie: è il sintomo oculare che compare più precocemente. Riflette l’opacità del vitreo.
  • Offuscamento visivo: aumenta con il progredire dell’opacità del vitreo.
  • Riduzione dell’acuità visiva: diventa evidente quando la lesione coinvolge la macula o l’opacità del vitreo è grave.
  • Fotofobia e dolore oculare: compaiono nei casi avanzati in cui l’infiammazione si estende al segmento anteriore.
  • Asintomatico: nelle fasi iniziali o in pazienti con condizioni sistemiche gravi, i sintomi oculari possono non essere percepiti1).

A differenza dell’endoftalmite batterica, la candidosi oculare progredisce in modo relativamente lento, nell’arco di giorni o settimane. È possibile osservare le fasi iniziali e l’evoluzione. Clinicamente si distingue in corioretinite da Candida ed endoftalmite da Candida.

Corioretinite

Lesioni bianche localizzate: formano lesioni rotonde giallo-biancastre singole o multiple nella corioretina. Si verificano frequentemente nel polo posteriore e possono essere accompagnate da emorragia circostante.

Assenza di patologia vitreale: stadio in cui non si osserva coinvolgimento del vitreo. Spesso guarisce solo con antifungini sistemici.

Risultati OCT: nella via retinica si presenta una massa iperriflettente limitata agli strati interni, mentre nella via coroidale si presenta una lesione sottoretinica2).

Endoftalmite

Vitrite: l’opacità del vitreo progredisce, formando un fungo ball (fungus ball) di aspetto piumoso.

Opacità a forma di palla di pelo o collana di perle: presenta caratteristici reperti vitreali descritti come “fluff balls” o “string of pearls”4).

Infiammazione della camera anteriore: può essere accompagnata da essudazione di fibrina o ipopion. Nei casi avanzati si osservano precipitati corneali posteriori simili a grasso di maiale.

Se la lesione si cronicizza, il granuloma essudativo protrude nel vitreo, formando membrane proliferative che portano al distacco di retina tractionale. Possono anche verificarsi rubeosi iridea e glaucoma secondario.

I fattori di rischio sistemici che causano candidemia e i fattori locali che favoriscono la disseminazione oculare agiscono in combinazione.

Di seguito sono elencati i principali fattori di rischio associati alla candidemia e alla candidosi oculare.

ClassificazionePrincipali fattori di rischio
IatrogenoIVH, catetere venoso centrale, chirurgia addominale, catetere ureterale
FarmaciImmunosoppressori, antibiotici ad ampio spettro, uso prolungato di steroidi
Malattie di baseDiabete, tumori maligni, AIDS, post-trapianto d’organo

I fattori che aumentano il rischio di sviluppare la candidosi oculare includono l’infezione da C. albicans, l’uso della nutrizione parenterale centrale, la candidemia persistente e la neutropenia entro due settimane prima dell’insorgenza.

Negli ultimi anni è stato riportato un aumento della candidosi oculare nei pazienti con COVID-19 grave. La somministrazione prolungata di steroidi e lo stato di immunosoppressione provocano infezioni opportunistiche3)4). In ambiente di terapia intensiva durante la pandemia di COVID-19, è stato segnalato che l’incidenza della candidemia è aumentata di circa cinque volte3).

Nel trapianto renale, la contaminazione da Candida del liquido di conservazione degli organi può essere una fonte di infezione. L’incidenza è riportata tra lo 0,86% e il 14,4%1).

Q Il rischio di candidosi oculare aumenta dopo il trattamento per COVID-19?
A

Nei pazienti con COVID-19 grave trattati con steroidi ad alte dosi a lungo termine, catetere venoso centrale o ventilazione meccanica, il rischio di candidemia aumenta e sono stati riportati casi di candidosi oculare 3)4). Se dopo la dimissione compaiono miodesopsie o visione offuscata, è necessario consultare tempestivamente un oculista.

La diagnosi di candidosi oculare è clinica e si basa sulla storia del paziente, i fattori di rischio e i reperti del fondo oculare. La presenza di fattori di rischio che rendono l’ospite suscettibile alle infezioni è un indizio importante per la diagnosi.

La classificazione diagnostica della candidosi oculare è la seguente2).

ClassificazioneDefinizione
Caso confermato (proven)Reperti del fondo oculare + coltura del vitreo positiva
疑い例(probable)典型的眼底所見+全身性カンジダ症既知

脈絡網膜炎は深部の限局性白色病巣として、眼内炎は硝子体炎を伴う毛玉状・真珠の首飾り状混濁として臨床的に診断される。

  • 血液培養:カンジダ属菌の検出が基本である。ただし真菌性眼内炎はIVH終了後しばらくしてから発症することが多く、菌が検出されないこともある。
  • 真菌抗原検査:血清や硝子体液中のβ-Dグルカン値の測定が補助的診断として有用である。カンジダ抗原の測定も行う。培養陰性例でも検出可能な場合がある。
  • 硝子体培養:硝子体穿刺や硝子体茎離断術(PPV)中に検体を採取する。確定診断となるが、結果判明に時間を要する。
  • 塗抹検鏡:周辺虹彩前癒着染色、Grocott染色、ファンギフローラY®染色を用いて真菌を同定する。
  • PCR検査:前房水や硝子体液を用いた真菌同定も試みられている。
  • Bモード超音波検査:中間透光体の混濁により網膜が遮られている場合に施行する。
  • 蛍光眼底造影(FA:初期症例で脈絡網膜炎の検出に有用である。病変は早期低蛍光、後期漏出を示す4)
  • インドシアニングリーン蛍光造影(ICGA:脈絡膜病変は早期・後期ともに低蛍光を呈する4)
  • SD-OCT:全層性高反射浸潤巣の硝子体腔への突出や病変の経時的変化を観察できる2)4)

細菌性眼内炎、眼トキソプラズマ症、サルコイドーシス、眼内悪性リンパ腫などの仮面症候群が挙げられる。糖尿病網膜症、高血圧網膜症、血液悪性腫瘍に伴うロート斑との鑑別も必要である。硝子体混濁が強くなるとこれらの鑑別が困難となる。

治療の原則は、感染源の除去と適切な抗真菌薬の全身投与である。眼病変の程度に応じて眼局所療法を追加する。

IVHが感染源となる場合はカテーテルの早急な抜去が必要である。感染源の持続は眼病変の遷延化を招く1)

日本ではカンジダ眼内炎の第一選択薬としてトリアゾール系抗真菌薬であるフルコナゾール(ジフルカン®)の静脈注射を選択する。フルコナゾールは水溶性で前房水や硝子体腔への移行が良好であり、酵母菌、特に C. albicans に有効である。

  • フルコナゾール(ジフルカン®):1回100mg 静脈内投与。内服・点滴(200〜400mg/日)
  • イトラコナゾール(イトリゾール®):フルコナゾールで反応が乏しい場合に1回100mg 静脈内投与
  • ボリコナゾール(ブイフェンド®):カンジダのみならず糸状菌にも有効。副作用として視覚障害に注意が必要

抗真菌薬は網膜病変が瘢痕化するまで継続が必要であり、通常3週〜3ヶ月間投与する。全身治療開始1〜2週間程度で網膜の浸潤巣は徐々に縮小し始めるが、内服に変更後も病巣が完全に瘢痕化するまで治療を継続する。

IDSAガイドラインでは、カンジダ血症を伴う患者に対してエキノキャンディン系(ミカファンギン等)の初期投与を推奨しているが、エキノキャンディン系は眼内移行が不良であるため、眼カンジダ症を合併した場合はフルコナゾールまたはボリコナゾールへの変更が必要である2)

病巣が黄斑部へ及ぶ場合、アムホテリシンB(ファンギゾン®)5μg/0.1mLの硝子体内投与が有効とされる(保険適用外)。ボリコナゾール100μg/0.1mLの硝子体内投与も選択肢となる3)

Sakaiら(2021)は、C. glabrata 眼内炎に対してリポソーマルアムホテリシンB(L-AMB)5〜10μg/0.1mLの硝子体内投与を計9回行い、硝子体炎の改善と脈絡網膜病巣の消退を得たことを報告した2)。L-AMBは従来のアムホテリシンBデオキシコール酸塩と比較して網膜毒性が少ないとされる。

全身治療に反応しない場合や、すでに眼内増殖性変化が進行している場合は硝子体手術を行う。硝子体手術中の灌流液中のフルコナゾール濃度を10〜20μg/mLに調製する(保険適用外)。重度の硝子体炎では、感染負荷の軽減と真菌膿瘍の除去を目的として早期の硝子体手術が望ましい。

Q カンジダ眼内炎の視力予後はどの程度か?
A

カンジダによる真菌性眼内炎では、早期に適切な治療を行えば視力予後は比較的良好である。ただし白色病巣が黄斑部に生じた場合は視力低下の原因となる。進行例では牽引性網膜剥離や続発緑内障に至ることがあり、治療開始の遅れが予後を悪化させる。

眼カンジダ症の大半は内因性感染、すなわち他臓器の感染巣からの血行性転移による。カンジダ血症に伴い、血流豊富な脈絡膜や虹彩毛様体を介して真菌が眼内に到達する。

カンジダの眼内播種には2つの経路が提唱されている2)

  • 網膜経路:網膜血管を介して内層網膜に病巣を形成する。OCTでは内層限局性の高反射腫瘤として観察される。
  • 脈絡膜経路:脈絡膜血管を介して色素上皮を穿破し、網膜下病変を形成する。

脈絡膜に真菌が到達すると、脈絡膜から網膜に向かい渗出性肉芽腫性病変を形成する。眼底後極部を中心に小円形白色病巣と小出血斑がみられ、次第に多発性となり硝子体混濁を伴ってくる。急速に進行する細菌性眼内炎とは異なり、眼底に明瞭な病巣を形成して日〜週単位で比較的ゆっくりと進行する。

後期には硝子体混濁が進行し、羽毛状のfungus ball(真菌球)が出現する。さらに渗出性肉芽腫が硝子体内へ突出し、増殖膜を形成して牽引性網膜剥離に至る。同時に前房内でも炎症細胞が増加し、フィブリン析出や虹彩後癒着がみられ、虹彩ルベオシスや続発緑内障へと進行しうる。


7. 最新の研究と今後の展望(研究段階の報告)

Sezione intitolata “7. 最新の研究と今後の展望(研究段階の報告)”

リポソーマルアムホテリシンBの硝子体内投与

Sezione intitolata “リポソーマルアムホテリシンBの硝子体内投与”

従来のアムホテリシンBデオキシコール酸塩(AMB-D)は網膜毒性が懸念される。リポソーマルアムホテリシンB(L-AMB)はリポソーム二重膜にAMBが挿入された製剤であり、ヒト細胞への毒性を軽減しつつ抗真菌活性を保持する。

Sakaiら(2021)は、C. glabrata 眼内炎に対しL-AMB 5〜10μg/0.1mLの硝子体内投与を計9回実施し、視力20/16を維持しつつ脈絡網膜病巣の消退を得た2)。ウサギを用いた動物実験では、AMB-Dで約1/3に組織学的網膜障害が認められたのに対し、L-AMBでは障害を認めなかったと報告されている。

COVID-19パンデミックに伴い、ICU長期入院・人工呼吸管理・高用量ステロイド投与を背景としたカンジダ眼内炎の報告が増加している。

Kaluarachchiら(2022)は、COVID-19肺炎の治療後に発症したカンジダ眼内炎にサイトメガロウイルス感染を合併した症例を報告した3)。診断的硝子体手術と硝子体内ボリコナゾール投与、リポソーマルアムホテリシンB静注により視力は手動弁から6/18に改善した。

Fossataroら(2023)は、COVID-19 ARDS後に発症した両眼性カンジダ眼内炎の症例を報告した4)。パンデミック下で硝子体手術が施行困難であったため、臨床所見とマルチモーダルイメージング(SD-OCTFAICGA)による推定診断でリポソーマルアムホテリシンB静注を開始し、3ヶ月後に瘢痕化を得た。

SD-OCTにおける”rain-cloud sign”(全層性高反射浸潤巣)は、カンジダ眼内炎に示唆的な所見として注目されている4)。培養・生検が困難な状況下でも、FAICGAOCTを組み合わせたマルチモーダルイメージングが診断の一助となる可能性が示されている。


  1. Schils R, Rampat R, Rakic JM, Crahay FX. Candida chorioretinitis in renal transplant recipient with candidemia related to contaminated organ preservation fluid: a role for dilated fundus examination in its management. IDCases. 2023;32:e01793.
  2. Sakai D, Imai H, Nakamura M. Multiple intravitreal liposomal amphotericin B for a case of Candida glabrata endophthalmitis. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:485-491.
  3. Kaluarachchi S, Abeykoon M. A case of endogenous candida endophthalmitis with incidental cytomegalovirus infection and optic neuropathy in a patient recovered from severe COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70:323-326.
  4. Fossataro F, Martines F, Neri P, Allegri P, Pece A. Management of presumed candida endophthalmitis during the COVID-19 pandemic: case report and review of the literature. Eur J Ophthalmol. 2023;33(3):NP136-NP140.

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