A组
定义：≤3mm的视网膜肿瘤。
特征：不靠近黄斑或视神经。无种植。眼球保留率最高。
视网膜母细胞瘤的动脉灌注化疗
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是视网膜母细胞瘤的动脉灌注化疗？
Section titled “1. 什么是视网膜母细胞瘤的动脉灌注化疗？”视网膜母细胞瘤是一种来源于胚胎性神经视网膜的恶性肿瘤。95%在5岁前确诊，目前日本每年有70～80例新发病例。发病率为1/15,000～23,000出生，占儿童癌症的3.5%。
选择性眼动脉灌注化疗也称为超选择性动脉灌注化疗或化学手术。对于眼内视网膜母细胞瘤，将导管直接插入眼动脉注入化疗药物。其特点是能够实现全身化疗无法达到的高眼局部药物浓度，同时降低全身毒性。
选择性眼动脉灌注化疗历史悠久，经过多次技术发展才形成现在的形式。
- 1954年：Algernon B. Reese将烷化剂三乙烯三聚氰胺直接注入颈内动脉（首次动脉内化疗）。
- 1968年：日本的桐渊等人在犬模型中研究了通过眼动脉给予丝裂霉素，显示了选择性眼局部药物给药的实用性。
- 2004年：山根和金子报告了“选择性眼动脉灌注法（SOAI）”。该方法将微球囊导管置于颈内动脉，通过阻断血流将药物引导至眼动脉。作者得出结论：“严格来说，这不能称为真正的选择性灌注。”
- 2006年5月：在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）/威尔康奈尔医学中心，Abramson和Gobin在机构审查委员会批准的方案下开始了“直接眼动脉灌注法”。首次证明了通过直接插管至眼动脉实现真正选择性给药。
目前，选择性眼动脉灌注化疗已在全球31个以上国家开展，并发表了20多篇同行评审论文。
在日本的情况
Section titled “在日本的情况”传统的全球标准治疗是全身化疗（化学减量疗法）联合眼部局部治疗（经瞳孔温热疗法、视网膜冷冻凝固）。近年来，选择性眼动脉灌注化疗和玻璃体内注射抗癌药物正成为一线选择。在日本，选择性眼动脉灌注化疗被视为研究性治疗，所使用的阿尔克兰注射液（美法仑）不在医保范围内。
Q
选择性眼动脉灌注化疗在日本是否纳入医保？
A
在日本，选择性眼动脉灌注化疗被视为研究性治疗，所使用的阿尔克兰注射液（美法仑）不在医保范围内。尽管该疗法已在全球20多个国家开展，但在日本仅限于专业机构实施。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”早期病灶通常无症状，难以发现。导致发现的主要症状如下。
- 白瞳症（最常见，66%）：肿瘤增大时瞳孔呈白色。是最常见的发现契机。
- 斜视（15%）：常由黄斑部肿瘤浸润导致视力下降引起。
- 视力下降和结膜充血：随肿瘤进展出现。
- 行为异常：在幼儿中，揉搓视力较差的眼睛可能是首发症状。在婴儿中，头痛或哺乳减少可能是诱因。
- 疼痛：早期不出现。在伴有眼压升高的进展期病例中，出现角膜混浊、充血、眼睑肿胀和疼痛。
白色视网膜肿瘤向内生长或向外生长。滋养血管为视网膜血管，可见扩张的血管进入肿瘤。肿瘤较大时，内部发生坏死和钙化，导致视网膜脱离、视网膜下种植、玻璃体或前房种植。
进展时可能伴有类似蜂窝织炎的严重炎症表现。
视网膜母细胞瘤国际分类（ICRB）广泛用于分期。
B组
定义：>3mm，或位于黄斑或视神经附近的视网膜肿瘤。
特征：无种植。是TTT和近距离放疗的主要对象。
C/D组
C组：局限性种植（玻璃体或视网膜下）。
D组：弥漫性种植（玻璃体或视网膜下）。是选择性眼动脉灌注化疗的重要对象的晚期病例。
E组
定义：无法保留视功能的晚期病例。
特征：眼内充满肿瘤、前房浸润、新生血管性青光眼等。通常建议摘除眼球。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”视网膜母细胞瘤是由于位于第13号染色体长臂1区4带（13q14）的抑癌基因RB1基因异常引起的。Knudson的二次打击学说是发病机制的基础：第一次突变（遗传性）和第二次突变（体细胞性）发生在同一个细胞内，导致细胞分裂失控并恶性转化。
遗传性和非遗传性的主要区别如下所示。
| 分类 | 频率 | 基因突变阶段 | 临床特征 | 第二肿瘤 |
|---|---|---|---|---|
| 遗传性（生殖细胞系） | 约40% | 生殖细胞系 | 双眼性、多发性、家族性 | 高风险（20年15.7%） |
| 非遗传性（体细胞性） | 约60% | 体细胞水平 | 单眼性、单发性、散发性 | 与一般人群相同 |
遗传性（生殖细胞系突变）的特征如下。
- 全身细胞中已经存在第一阶段的突变。
- 外显率约为90%，表面上呈现常染色体显性遗传模式。
- 有1/2的概率遗传给子女。
- 骨肉瘤等继发性癌症在10岁以后容易发生。20年内15.7%的患者发生，生命预后为70-80%，低于原发病。
- 即使是单眼病例，也有10-15%是遗传性的。
Q
视网膜母细胞瘤会遗传吗？
A
约40%是由生殖细胞系突变引起的遗传性，有1/2的概率遗传给子女。双眼发病病例必定有生殖细胞系突变。另一方面，约60%是由体细胞突变引起的散发性，不会遗传。遗传性病例继发性癌症的风险也很高，因此长期随访很重要。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”眼内病变可以通过透明组织直接观察，临床诊断的准确性很高。在保留眼球的治疗中，基于临床诊断（活检有肿瘤细胞扩散到眼球外的风险）。
主要检查方法的特点如下所示。
| 检查方法 | 主要目的 | 备注 |
|---|---|---|
| 眼底检查 | 主要诊断（富含血管的白色隆起 + 钙化） | 确诊的主要依据 |
| 超声断层检查 | 确认肿瘤内钙化和实质性肿瘤 | 注意5岁以上儿童钙化较少 |
| MRI | 评估视神经、脉络膜和眼外浸润 | 也用于三侧性视网膜母细胞瘤筛查 |
| CT | 显示钙化 | 有辐射。如可行MRI，则意义不大 |
- MRI表现：T1加权像信号与脑实质相似，T2加权像轻度低信号，有强化。双侧病例中约3%发生三侧性视网膜母细胞瘤，建议进行头部MRI筛查。
- 基因检测：FISH法和PCR法联合检测可检出约95%的基因突变（单独FISH法为5.0%～7.5%）。
- 治疗中评估：使用RetCam数码照相、B型超声、视网膜电图（30Hz闪烁反应振幅）监测肿瘤缩小、播散改善和视网膜功能。
- 星形细胞错构瘤：2～3个视盘直径大小的白色隆起病变。检查有无肿瘤血管、通过光学相干断层扫描（OCT）确定肿瘤位置（视网膜实质或神经纤维层），以及有无增大。
- 表现为白瞳症的疾病：胎儿血管残留（永存原始玻璃体增生症）、早产儿视网膜病变、Coats病等伴有视网膜脱离的疾病。通过超声检查确认有无实质性肿瘤。
- 其他：儿童玻璃体出血、葡萄膜炎。
骨髓检查、脑脊液检查、全身CT、核医学检查在眼内局限期几乎不会呈阳性。仅当存在眼球外病变时，建议在眼球摘除前后进行。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”日本治疗方针
Section titled “日本治疗方针”- 眼内早期病变且有望保留视功能：积极实施眼球保留治疗。
- 眼内进展期：视功能往往无法期待，但若家属希望，可考虑保留治疗。通常采用全身化疗作为初始治疗，然后进行局部治疗巩固。
- 青光眼、蜂窝织炎样炎症、疑似眼球外浸润：行眼球摘除，根据病理检查结果考虑后续治疗。
眼球保留治疗
Section titled “眼球保留治疗”（1）激光治疗（经瞳孔温热疗法，TTT）
适用于直径约3mm以内的肿瘤。通过红外激光直接照射，局部控制率可达90%左右。从300mW开始，最大调整至600mW，每月追加一次，共3次。对于黄斑部肿瘤，为避免不可逆的视功能损害，建议先行化疗。
（2）冷冻凝固
适用于赤道部或更周边、约3mm大小的肿瘤。通常采用三次冻融的triple freeze-thaw法，局部控制率可达90%左右。
(3) 近距离放射治疗
日本和欧洲使用106Ru（β射线源），北美使用125I。适用于肿瘤厚度≤5mm、横径≤15mm、远离视神经乳头的局限性肿瘤。局部控制率可达80-90%。该治疗是将放射源暂时缝合在肿瘤对应的巩膜表面，需要特殊治疗室，因此设施有限。
(4) 全身化疗（化学减量治疗）
作为眼内进展期肿瘤的一线治疗。广泛采用三药联合化疗，但仅靠化疗治愈的病例不足10%，需要局部治疗进行巩固。
每3-4周重复2-6次的处方示例：
- 长春新碱注射液 1.5mg/m²（36个月以下0.05mg/kg）第1天
- 卡铂注射液 560mg/m²（36个月以下18.6mg/kg）第1天
- 依托泊苷注射液 150mg/m²（36个月以下5mg/kg）第1、2天 （均为静脉滴注）
(5) 选择性眼动脉灌注化疗
通过导管将药物直接注入眼动脉。可在眼部局部高浓度给药的同时减少全身药量，减轻骨髓抑制等副作用。在日本属于研究性治疗，使用美法仑注射液（马法兰）（保险外）。已在全球20多个国家开展。
选择性眼动脉灌注化疗中使用的主要药物如下（基于海外报告）。
| 药物名称 | 标准剂量（单眼） | 主要适应症 |
|---|---|---|
| 美法仑 | 2.5～7.5毫克 | 一线选择，使用最广泛 |
| 拓扑替康 | 0.3～0.4毫克 | 用于美法仑单药无效的病例 |
| 卡铂 | 15～30毫克 | 用于多药无效的病例；串联疗法 |
（6）玻璃体内注射
用于玻璃体种植。全身化疗和动脉灌注效果有限，因此与它们联合使用。在日本，这是一种研究性治疗，使用阿尔克兰注射液（医保外）。对视网膜病变无效。
（7）外照射放疗
直到20世纪90年代，它一直是保眼治疗的主要方法，但后来发现会导致眼眶骨畸形和继发性癌症增加，现在仅限于其他治疗无法控制的病例。采用40～46Gy的X线分割照射。立体定向放疗不推荐，因为儿童难以精确照射，且周围低剂量区域会增加继发性癌症风险。
在以下情况下推荐眼球摘除：无法期望视功能时；伴有青光眼或蜂窝织炎样炎症时；伴有前房或虹膜浸润时；怀疑有眼球外浸润时。手术需长段切除视神经，并对摘除的眼球进行病理检查。
- 辅助治疗的绝对适应证：视神经断端阳性或巩膜外浸润 → 全身化疗 + 放射治疗
- 辅助治疗的相对适应证：明显的脉络膜浸润或超过筛板的视神经浸润 → 全身化疗
选择性眼动脉灌注化疗的操作（海外报告）
Section titled “选择性眼动脉灌注化疗的操作（海外报告）”以下是海外机构（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）建立的操作概要。
- 团队组成：需要多学科团队，包括眼肿瘤医生、神经介入放射科医生、麻醉科医生、小儿肿瘤科医生、药剂师和护士等。
- 在全身麻醉和插管下进行的门诊操作。股动脉穿刺 → 静脉注射肝素 → 使用导丝和微导管进入眼动脉。
- 将导管置于眼动脉起始部 → 造影剂选择性血管造影 → 确认脉络膜染色。
- 约12.5%的灌注中导管插入困难 → 经脑膜中动脉 → 失败时采用颈内动脉球囊闭塞法（与日本的选择性眼动脉灌注法原理相同）。
- 化疗药物用30毫升生理盐水稀释，手动脉冲式注射30分钟。球囊闭塞法采用交替灌注（球囊扩张4分钟）+再灌注（球囊收缩2分钟），球囊循环不超过3次。
- 操作结束后：拔除导管 → 手动压迫止血 → 在恢复室观察4-6小时后回家。7-10天后进行全血细胞计数以监测骨髓抑制。
Q
选择性眼动脉灌注化疗中使用的药物有哪些？
A
在国外，主要使用三种药物：美法仑（最广泛使用）、拓扑替康和卡铂。美法仑在体外对视网膜母细胞瘤细胞显示出最大的效果。拓扑替康在美法仑单药无效的病例中使用增加，眼动脉灌注比眼球周围注射能达到更高的玻璃体浓度和更低的全身暴露。在日本，使用阿尔克兰注射液（美法仑），但不在医保范围内。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”RB1基因产生对细胞分裂控制重要的RB1蛋白。一个细胞内有两个基因位点，仅一个位点突变时功能得以维持。两个位点都发生突变时，细胞分裂失控，导致恶性化（Knudson二次打击学说）。
- 体细胞突变：视网膜一个细胞内RB1基因的两个位点均突变→单眼、单发、散发性。不遗传给子代。
- 生殖细胞系突变：生殖细胞阶段一个位点突变→全身细胞存在第一次打击→视网膜发生第二次打击→双眼、多发性。50%概率遗传给子代。易发生骨肉瘤等继发性癌症。
组织病理学上，分化型（特征为玫瑰花环和花饰状结构，即恶性视细胞的花冠状排列）和未分化型（细胞质少、染色质丰富的大核细胞，常围绕血管排列）在病变内混合存在。
选择性眼动脉灌注化疗的药理学依据是，通过直接向眼动脉注射药物，实现全身给药无法达到的高眼局部药物浓度，同时最小化全身毒性。美法仑是一种烷化剂，在克隆形成试验中对培养的人视网膜母细胞瘤细胞显示出最大的细胞毒性作用。在猪模型中，通过眼动脉灌注给予拓扑替康，与眼球周围注射相比，显著提高了玻璃体内浓度和暴露时间，同时保持较低的全身暴露。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”选择性眼动脉灌注化疗的主要临床结果
Section titled “选择性眼动脉灌注化疗的主要临床结果”Gobin等人（纪念斯隆-凯特琳癌症中心，2006-2010年）报告了一项针对78名患者（95只眼）的非随机前瞻性研究。发病时分期：RE Vb 73眼，RE Va 10眼，RE IV 4眼，RE I-III 8眼。52眼（54.7%）曾接受全身化疗或外照射放疗无效。导管插入成功率98.5%（255/259次），平均注入次数3.1次（中位数3，范围2-7）。两年眼球存活率（Kaplan-Meier估计）：全部眼70.0%，初治眼81.7%，经治眼58.4%。中位随访13个月（范围1-29个月）：无死亡病例，2例转移（目前缓解），无三侧性视网膜母细胞瘤发生。RE I-IV无一眼摘除，RE V的83眼中19眼摘除。
Abramson等人（纪念斯隆-凯特琳癌症中心，2006-2010年）对67名患者（76只眼）伴有玻璃体和/或视网膜下播散进行了回顾性研究。43眼（56.5%）为经治眼，29眼（38.1%）为初治眼（首次治疗）。存活眼中位随访2.04年（范围0.19-5.04）。初治眼两年眼球保留概率：仅视网膜下播散83%，仅玻璃体播散64%，两者均有80%。经治眼：仅视网膜下播散50%，仅玻璃体播散76%，两者均有54%。
更近期的系列报告显示眼球保留率进一步提高。2018年纪念斯隆-凯特琳癌症中心报告了2006-2017年452只眼的系列，中位随访约2年时眼球存活率为96%（全部眼）。2019年威尔斯眼科医院的系列显示，D组眼球保留率88%，B/C组100%。然而，对所有已发表的经选择性眼动脉灌注化疗系列的荟萃分析显示，全部眼和晚期眼（D/E组）的成功率较低，机构间差异的原因不明。
与化学减量疗法和外照射放疗的比较
Section titled “与化学减量疗法和外照射放疗的比较”外照射放疗仅能使约20-25%的RE V期眼避免摘除（Reese等）。即使化学减量疗法治疗RE V期眼的最佳结果（Shields等）也报告5年时47%需要外照射放疗，53%需要摘除眼球。选择性眼动脉灌注化疗实现了比这些方法更高的避免摘除率，尤其对伴有视网膜下播散的初治眼显示出疗效。
巴斯康姆·帕尔默研究（2008-2009年）
Section titled “巴斯康姆·帕尔默研究（2008-2009年）”在巴斯康姆·帕尔默眼科研究所（佛罗里达州迈阿密），对15名患者（17只眼）进行了共26次注射，所有患者均为RE Vb（视网膜母细胞瘤国际分类D组），且均有玻璃体种植，几乎所有患者对多药化疗无效。成功率100%，眼球保存率76.5%（17只眼中13只），平均随访时间8.6个月。
新药的临床前研究
Section titled “新药的临床前研究”地高辛等强心苷在体外和体内已被证明具有抗视网膜母细胞瘤的活性。在动脉注射的临床使用中，病例报告水平上报告了中等程度的反应。另一方面，甲氨蝶呤在6mg和12mg两次给药后未观察到效果。
Q
选择性眼动脉灌注化疗的眼球保存率是多少？
A
因机构和病期而异。纪念斯隆·凯特琳癌症中心的初期研究（2006-2010年）显示，所有眼的2年眼球生存率为70.0%，初次治疗眼为81.7%。同一中心较近期的系列研究（2006-2017年，452只眼）显示，中位随访约2年时眼球生存率为96%。然而，所有已发表系列的荟萃分析显示，所有眼和晚期眼的成功率较低，且机构间存在差异。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
- Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
- Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.