شیمی‌درمانی داخل شریانی برای رتینوبلاستوما

نکات کلیدی در یک نگاه

رتینوبلاستوما (RB) یک تومور بدخیم شبکیه در نوزادان و کودکان خردسال است که به دلیل ناهنجاری ژن RB1 ایجاد می‌شود.
شیمی‌درمانی انتخابی از طریق تزریق داخل شریانی (IAC) روشی است که در آن یک کاتتر به شریان چشمی وارد شده و داروی ضد سرطان مستقیماً تزریق می‌شود.
در سال‌های اخیر، شیمی‌درمانی انتخابی از طریق تزریق داخل شریانی و تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد سرطان به عنوان درمان خط اول مطرح شده‌اند.
در ژاپن، این یک درمان تحقیقاتی است و مِلفالان (محلول تزریقی آلکران) مورد استفاده تحت پوشش بیمه نیست.
در مرحله محدود به داخل چشم، میزان بقای ۵ ساله بیش از ۹۵٪ قابل انتظار است.
در موارد ارثی (جهش زاینده)، بیماری دوطرفه و چندکانونی است و باید مراقب سرطان‌های ثانویه بود.
در صورت تهاجم به خارج از چشم یا متاستاز، پیش‌آگهی ضعیف است، بنابراین تشخیص و درمان زودهنگام اهمیت دارد.

1. شیمی‌درمانی از طریق تزریق داخل شریانی برای رتینوبلاستوما چیست؟

رتینوبلاستوما یک تومور بدخیم ناشی از شبکیه جنینی است. ۹۵٪ موارد تا سن ۵ سالگی تشخیص داده می‌شوند و در حال حاضر در ژاپن سالانه ۷۰ تا ۸۰ نفر مبتلا می‌شوند. بروز آن ۱ در ۱۵۰۰۰ تا ۲۳۰۰۰ تولد است و ۳.۵٪ از سرطان‌های کودکان را تشکیل می‌دهد.

شیمی‌درمانی انتخابی از طریق تزریق داخل شریانی، که شیمی‌درمانی فوق‌انتخابی داخل شریانی یا کموسرجری نیز نامیده می‌شود، روشی است که در آن یک کاتتر مستقیماً به شریان چشمی وارد شده و داروی شیمی‌درمانی تزریق می‌شود. ویژگی آن دستیابی به غلظت بالای دارو در چشم است که با شیمی‌درمانی سیستمیک قابل دستیابی نیست، در حالی که سمیت سیستمیک کاهش می‌یابد.

تاریخچه

تاریخچه شیمی‌درمانی انتخابی از طریق تزریق داخل شریانی طولانی است و پس از چندین پیشرفت فنی به شکل فعلی خود رسیده است.

۱۹۵۴: Algernon B. Reese داروی آلکیله‌کننده تری‌اتیلن‌ملامین را مستقیماً به شریان کاروتید داخلی تزریق کرد (اولین شیمی‌درمانی داخل شریانی).
۱۹۶۸: Kiribuchi و همکاران در ژاپن تجویز میتومایسین از طریق شریان چشمی را در مدل سگ مطالعه کردند. آنها سودمندی تجویز انتخابی دارو به چشم را نشان دادند.
2004: یامانه و کانِکو «روش تزریق انتخابی شریان چشمی (SOAI)» را گزارش کردند. در این روش، یک کاتتر بالونی میکرو در شریان کاروتید داخلی قرار داده می‌شد و با مسدود کردن جریان خون، دارو به شریان چشمی هدایت می‌گردید. نویسندگان نتیجه گرفتند که «به طور دقیق، نمی‌توان آن را واقعاً انتخابی نامید».
مه 2006: در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ (MSKCC) / مرکز پزشکی ویل کورنل در نیویورک، آبرامسون و گوبین تحت پروتکل تأیید شده توسط کمیته بررسی مؤسسه، «روش تزریق مستقیم شریان چشمی» را آغاز کردند. آنها برای اولین بار تزریق واقعاً انتخابی را با قرار دادن مستقیم کاتتر در شریان چشمی اثبات کردند.

در حال حاضر، شیمی‌درمانی تزریقی انتخابی شریان چشمی در بیش از 31 کشور جهان انجام می‌شود و بیش از 20 مقاله معتبر منتشر شده است.

جایگاه در ژاپن

درمان استاندارد جهانی قبلی ترکیبی از شیمی‌درمانی سیستمیک (شیمی‌درمانی کاهشی) و درمان‌های موضعی چشمی (ترموتراپی از طریق مردمک و کرایوتراپی شبکیه) بود. در سال‌های اخیر، شیمی‌درمانی تزریقی انتخابی شریان چشمی و تزریق داخل زجاجیه‌ای داروهای ضد سرطان به عنوان درمان خط اول مطرح شده‌اند. در ژاپن، شیمی‌درمانی تزریقی انتخابی شریان چشمی یک درمان تحقیقاتی محسوب می‌شود و محلول تزریقی آلکران (ملفالان) تحت پوشش بیمه نیست.

Q آیا شیمی‌درمانی تزریقی انتخابی شریان چشمی در ژاپن تحت پوشش بیمه است؟

در ژاپن، شیمی‌درمانی تزریقی انتخابی شریان چشمی یک درمان تحقیقاتی محسوب می‌شود و محلول تزریقی آلکران (ملفالان) تحت پوشش بیمه نیست. اگرچه این درمان در بیش از 20 کشور جهان انجام می‌شود، اما در داخل کشور فقط به مراکز تخصصی محدود است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

ضایعات اولیه اغلب بدون علامت هستند و تشخیص آنها دشوار است. علائم اصلی که منجر به کشف بیماری می‌شوند عبارتند از:

لوکوریا (شایع‌ترین، 66%): با بزرگ شدن تومور، مردمک سفید به نظر می‌رسد. این شایع‌ترین علامت کشف کننده است.
استرابیسم (15%): اغلب به دلیل کاهش بینایی ناشی از نفوذ تومور به ناحیه ماکولا ایجاد می‌شود.
کاهش بینایی و پرخونی ملتحمه: با پیشرفت تومور ظاهر می‌شوند.
تغییرات رفتاری: در کودکان خردسال، مالیدن چشم با بینایی ضعیف ممکن است اولین علامت باشد. در نوزادان، سردرد یا کاهش شیر خوردن ممکن است نشانه اولیه باشد.
درد: در مراحل اولیه دیده نمی‌شود. در موارد پیشرفته همراه با افزایش فشار داخل چشم، کدورت قرنیه، پرخونی، تورم پلک و درد ظاهر می‌شود.

یافته‌های بالینی

تومور سفید شبکیه به صورت درون‌رشدی یا برون‌رشدی رشد می‌کند. عروق تغذیه‌کننده عروق شبکیه هستند و عروق گشاد شده در تومور فرو رفته مشاهده می‌شوند. اگر توده بزرگ باشد، نکروز و کلسیفیکاسیون داخلی ایجاد می‌شود و جداشدگی شبکیه، انتشار زیرشبکیه‌ای و انتشار به زجاجیه یا اتاق قدامی رخ می‌دهد.

با پیشرفت، ممکن است با یافته‌های التهابی شدید شبه سلولیت همراه باشد.

برای طبقه‌بندی مرحله، طبقه‌بندی بین‌المللی رتینوبلاستوما (ICRB) به طور گسترده استفاده می‌شود.

گروه A

تعریف: تومور شبکیه ≤ 3 میلی‌متر.

ویژگی‌ها: عدم نزدیکی به ماکولا یا عصب بینایی. بدون انتشار. بالاترین میزان حفظ چشم.

گروه B

تعریف: تومور شبکیه بزرگتر از 3 میلی‌متر یا نزدیک به ماکولا یا عصب بینایی.

ویژگی‌ها: بدون انتشار. هدف اصلی TTT و براکی‌تراپی.

گروه C و D

گروه C: انتشار موضعی (زجاجیه یا زیرشبکیه).

گروه D: انتشار منتشر (زجاجیه یا زیرشبکیه). موارد پیشرفته که هدف مهم تزریق شریانی انتخابی شیمی‌درمانی هستند.

گروه E

تعریف: موارد پیشرفته که عملکرد بینایی قابل حفظ نیست.

ویژگی‌ها: تومور پرکننده داخل چشم، نفوذ به اتاق قدامی، گلوکوم نئوواسکولار و غیره. در بسیاری از موارد، تخلیه چشم (انوکلئاسیون) توصیه می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

رتینوبلاستوما در اثر ناهنجاری در ژن RB1، یک ژن سرکوبگر تومور واقع در باند 14 بازوی بلند کروموزوم 13 (13q14) ایجاد می‌شود. نظریه دو مرحله‌ای نادسون (two hit theory) اساس مکانیسم بیماری‌زایی است: جهش اول (جهش ژرمینال) و جهش دوم (جهش سوماتیک) در یک سلول رخ می‌دهد و منجر به تقسیم سلولی غیرقابل کنترل و بدخیمی می‌شود.

تفاوت‌های اصلی بین انواع ارثی و غیرارثی در زیر نشان داده شده است.

طبقه‌بندی	فراوانی	مرحله جهش ژنی	ویژگی‌های بالینی	سرطان ثانویه
ارثی (ژرمینال)	حدود ۴۰٪	سلول زایا	دو طرفه، چند کانونی، خانوادگی	پرریسک (۱۵.۷٪ در ۲۰ سال)
غیرارثی (سوماتیک)	حدود ۶۰٪	سطح سلول سوماتیک	یک طرفه، تک کانونی، پراکنده	معادل جمعیت عمومی

ویژگی‌های ارثی (جهش‌های زاینده) به شرح زیر است.

در تمام سلول‌های بدن، جهش مرحله اول از قبل وجود دارد.
نفوذپذیری حدود 90٪ است و ظاهراً الگوی وراثت اتوزومال غالب را نشان می‌دهد.
با احتمال 1/2 به فرزندان منتقل می‌شود.
سرطان‌های ثانویه مانند استئوسارکوم پس از دهه دوم زندگی شایع‌تر هستند. در 20 سال، 15.7٪ رخ می‌دهد و پیش‌آگهی بقا 70-80٪ است که از بیماری اولیه پایین‌تر است.
حتی در موارد یک‌طرفه، 10-15٪ ارثی هستند.

Q آیا رتینوبلاستوم ارثی است؟

حدود 40٪ موارد به دلیل جهش‌های زاینده (germline) ارثی هستند و با احتمال 1/2 به فرزندان منتقل می‌شوند. موارد دوطرفه همیشه دارای جهش زاینده هستند. از طرف دیگر، حدود 60٪ موارد پراکنده (somatic) هستند و ارثی نیستند. در موارد ارثی، خطر سرطان ثانویه نیز بالاست، بنابراین پیگیری طولانی‌مدت مهم است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

ضایعات داخل چشمی را می‌توان مستقیماً از طریق بافت شفاف مشاهده کرد و دقت تشخیص بالینی بالاست. در درمان حفظ چشم، تشخیص بر اساس بالین است (بیوپسی خطر پخش سلول‌های تومور به خارج از چشم را دارد).

ویژگی‌های روش‌های اصلی آزمایش در زیر آورده شده است.

روش آزمایش	هدف اصلی	توضیحات
معاینه فوندوس	تشخیص اصلی (برجستگی سفید عروقی + کلسیفیکاسیون)	محور اصلی تشخیص قطعی
سونوگرافی مقطعی	تأیید کلسیفیکاسیون داخل تومور و تومور جامد	توجه: در کودکان بالای 5 سال کلسیفیکاسیون کم است
MRI	ارزیابی تهاجم به عصب بینایی، مشیمیه و خارج کره چشم	همچنین برای غربالگری رتینوبلاستوم سه‌طرفه مفید است
CT	نمایش کلسیفیکاسیون	با پرتوگیری همراه است. در صورت امکان MRI، اهمیت کمی دارد

یافته‌های MRI: در T1-weighted سیگنال مشابه پارانشیم مغز، در T2-weighted سیگنال کمی پایین، با افزایش کنتراست. حدود 3% موارد دوطرفه به رتینوبلاستوم سه‌طرفه تبدیل می‌شود، بنابراین غربالگری MRI مغز توصیه می‌شود.
تست ژنتیک: ترکیب روش FISH و PCR می‌تواند با دقت حدود 95% جهش‌های ژنتیکی را تشخیص دهد (روش FISH به تنهایی 5.0 تا 7.5%).
ارزیابی در طول درمان: با عکس‌برداری دیجیتال RetCam، سونوگرافی B-mode و الکترورتینوگرافی (دامنه پاسخ فلیکر 30 هرتز) کاهش تومور، بهبود انتشار و عملکرد شبکیه پایش می‌شود.

تشخیص افتراقی

همارتوما سلول‌های ستاره‌ای: ضایعه برجسته سفید به اندازه ۲ تا ۳ قطر دیسک بینایی. وجود عروق توموری، محل تومور (در پارانشیم شبکیه یا لایه فیبرهای عصبی) با توموگرافی انسجام نوری (OCT) و وجود رشد را بررسی کنید.
بیماری‌های همراه با لکوسکوری: باقی‌مانده عروق جنینی (باقی‌مانده هیالوئید اولیه)، رتینوپاتی نارسی، بیماری کوتس و سایر بیماری‌های همراه با جداشدگی شبکیه. با سونوگرافی وجود تومور جامد را بررسی کنید.
سایر: خونریزی زجاجیه در کودکان، یووئیت.

بررسی متاستاز

آزمایش مغز استخوان، آزمایش مایع مغزی-نخاعی، سیتی اسکن تمام بدن و پزشکی هسته‌ای در مرحله محدود به داخل چشم تقریباً هرگز مثبت نیستند. تنها در صورت وجود بیماری خارج چشمی، انجام آن‌ها همزمان با یا پس از انوکلئاسیون توصیه می‌شود.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

راهنمای درمان در ژاپن

مرحله اولیه داخل چشمی با احتمال حفظ بینایی: درمان حفظ کننده چشم به طور فعال انجام می‌شود.
مرحله پیشرفته داخل چشمی: اغلب نمی‌توان انتظار حفظ بینایی داشت، اما در صورت تمایل خانواده، درمان حفظ کننده چشم بررسی می‌شود. درمان اولیه معمولاً شیمی‌درمانی سیستمیک و به دنبال آن تثبیت با درمان موضعی است.
گلوکوم، التهاب شبه سلولیت، یا مشکوک به گسترش خارج چشمی: انوکلئاسیون انجام می‌شود و درمان تکمیلی بر اساس نتایج پاتولوژی بررسی می‌شود.

درمان حفظ کننده چشم

(۱) لیزر درمانی (ترموتراپی از راه مردمک، TTT)

مناسب برای تومورهایی با قطر تا حدود ۳ میلی‌متر. تابش مستقیم لیزر مادون قرمز امکان کنترل موضعی حدود ۹۰٪ را فراهم می‌کند. از ۳۰۰ میلی‌وات شروع کرده و تا حداکثر ۶۰۰ میلی‌وات تنظیم می‌شود و هر ماه یک بار تا سه بار تکرار می‌شود. برای تومورهای ناحیه ماکولا، برای جلوگیری از آسیب غیرقابل برگشت بینایی، توصیه می‌شود ابتدا شیمی‌درمانی انجام شود.

(۲) کرایوتراپی (انجماد)

تومورهایی با اندازه حدود 3 میلی‌متر در ناحیه محیطی تر از استوا هدف قرار می‌گیرند. روش رایج، انجماد-ذوب سه‌گانه (triple freeze-thaw) است که در آن انجماد و ذوب سه بار تکرار می‌شود و کنترل موضعی حدود 90٪ حاصل می‌شود.

(3) براکی‌تراپی (پرتو درمانی موضعی با چشمه‌های کوچک)

در ژاپن و اروپا از 106Ru (منبع بتا) و در آمریکای شمالی از 125I استفاده می‌شود. تومورهای محدود با ضخامت ≤5 میلی‌متر، قطر عرضی ≤15 میلی‌متر و دور از دیسک بینایی هدف هستند. کنترل موضعی 80-90٪ امکان‌پذیر است. این درمان شامل دوخت موقت منبع به سطح صلبیه در محل تومور است و به اتاق درمان ویژه نیاز دارد، بنابراین مراکز محدودی هستند.

(4) شیمی‌درمانی سیستمیک (شیمی‌درمانی کاهش‌دهنده)

برای تومورهای داخل چشمی پیشرفته به عنوان درمان خط اول انجام می‌شود. شیمی‌درمانی سه‌گانه به طور گسترده استفاده می‌شود، اما درمان به تنهایی در کمتر از 10٪ موارد درمان‌بخش است و نیاز به تثبیت با درمان موضعی دارد.

نمونه رژیم تکراری هر 3-4 هفته به مدت 2-6 دوره:

وانکریستین (Oncovin) 1.5 mg/m² (در کودکان ≤36 ماه: 0.05 mg/kg) روز 1
کربوپلاتین (Paraplatin) 560 mg/m² (در کودکان ≤36 ماه: 18.6 mg/kg) روز 1
اتوپوزید (Vepesid) 150 mg/m² (در کودکان ≤36 ماه: 5 mg/kg) روزهای 1 و 2 (همگی به صورت تزریق وریدی)

(5) شیمی‌درمانی انتخابی از طریق شریان چشمی

دارو مستقیماً از طریق کاتتر به شریان چشمی تزریق می‌شود. این روش غلظت بالای دارو را در چشم فراهم می‌کند در حالی که دوز سیستمیک را کاهش می‌دهد و عوارضی مانند سرکوب مغز استخوان را کاهش می‌دهد. در ژاپن این یک درمان تحقیقاتی است و از مِلْفالان (Alkeran) استفاده می‌شود (خارج از پوشش بیمه). در بیش از 20 کشور جهان انجام می‌شود.

داروهای اصلی مورد استفاده در شیمی‌درمانی انتخابی از طریق شریان چشمی در زیر آورده شده است (بر اساس گزارش‌های خارجی).

نام دارو	دوز استاندارد (یک چشم)	موارد مصرف اصلی
ملفالان	۲.۵ تا ۷.۵ میلی‌گرم	خط اول درمان. پرکاربردترین
توپوتکان	۰.۳ تا ۰.۴ میلی‌گرم	موارد عدم پاسخ به ملفالان به تنهایی
کربوپلاتین	۱۵ تا ۳۰ میلی‌گرم	موارد عدم پاسخ به چند دارو، درمان تاندم

(۶) تزریق داخل زجاجیه

برای انتشار زجاجیه استفاده می‌شود. اثر شیمی‌درمانی سیستمیک و تزریق شریانی محدود است، بنابراین با آن‌ها ترکیب می‌شود. در ژاپن یک درمان تحقیقاتی است و از تزریق آلکران استفاده می‌شود (خارج از پوشش بیمه). برای ضایعات شبکیه اثری ندارد.

(۷) پرتودرمانی خارجی

تا دهه ۱۹۹۰ میلادی، اصلی‌ترین درمان حفظ چشم بود، اما با مشخص شدن تغییر شکل استخوان حدقه و افزایش سرطان‌های ثانویه، اکنون فقط در مواردی که با سایر درمان‌ها قابل کنترل نباشد، محدود می‌شود. پرتودهی تقسیم‌شده با ۴۰ تا ۴۶ گری اشعه ایکس. پرتودرمانی استریوتاکتیک به دلیل دشواری پرتودهی دقیق در کودکان و افزایش خطر سرطان ثانویه به دلیل دوز پایین به بافت‌های اطراف توصیه نمی‌شود.

تخلیه چشم

در موارد زیر تخلیه چشم توصیه می‌شود: زمانی که انتظار بهبود عملکرد بینایی وجود ندارد، همراه با گلوکوم یا التهاب شبه سلولیت، همراه با نفوذ به اتاق قدامی یا عنبیه، یا مشکوک به گسترش خارج چشمی. در جراحی، عصب بینایی به اندازه کافی برداشته می‌شود و چشم تخلیه‌شده تحت بررسی آسیب‌شناسی قرار می‌گیرد.

اندیکاسیون مطلق درمان کمکی: مثبت بودن انتهای عصب بینایی یا نفوذ به خارج صلبیه → شیمی‌درمانی سیستمیک + رادیوتراپی
اندیکاسیون نسبی درمان کمکی: نفوذ قابل توجه به مشیمیه یا نفوذ عصب بینایی فراتر از صفحه کریبریفرم → شیمی‌درمانی سیستمیک

روش شیمی‌درمانی انتخابی تزریق داخل شریان چشمی (گزارش‌های خارجی)

در زیر خلاصه‌ای از روشی که در مرکز خارجی (مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ) تثبیت شده است، ارائه می‌شود.

ترکیب تیم: نیاز به تیم چندتخصصی شامل انکولوژیست چشم، متخصص نورواینترونشن عروق مغز، متخصص بیهوشی، انکولوژیست کودکان، داروساز، پرستار و غیره.
روش سرپایی تحت بیهوشی عمومی و لوله‌گذاری تراشه. سوراخ کردن شریان فمورال → تزریق داخل وریدی هپارین → دسترسی به شریان چشمی با سیم راهنما و میکروکاتتر.
قرار دادن کاتتر در ابتدای شریان چشمی → آنژیوگرافی انتخابی با ماده حاجب → تأیید براش کوروئید.
در حدود 12.5٪ از کل تزریق‌ها، قرار دادن کاتتر دشوار است → از طریق شریان مننژال میانی → در صورت شکست، روش انسداد بالون شریان کاروتید داخلی (همان اصل روش تزریق انتخابی شریان چشمی در ژاپن).
عامل شیمی‌درمانی در 30 سی‌سی نرمال سالین رقیق شده و به مدت 30 دقیقه به صورت دستی و ضربانی تزریق می‌شود. در روش انسداد بالون، تزریق متناوب (اتساع 4 دقیقه) + پرفیوژن مجدد (انقباض 2 دقیقه)، چرخه بالون حداکثر 3 بار.
پس از پایان: خارج کردن کاتتر → هموستاز با فشار دستی → مشاهده در اتاق ریکاوری به مدت 4-6 ساعت و سپس ترخیص. برای نظارت بر سرکوب مغز استخوان، شمارش کامل خون 7-10 روز بعد انجام می‌شود.

شیمی‌درمانی انتخابی تزریق داخل شریان چشمی در ژاپن یک درمان تحقیقاتی است و فقط در مراکز تخصصی قابل انجام است.
تجویز داخل وریدی سیستمیک مِلْفالان به دلیل سرکوب شدید مغز استخوان محدود می‌شود، اما با تزریق شریانی با دوز کمتر از 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم تحمل خوبی دارد.
در رتینوبلاستوم دوطرفه (درمان تاندِم)، برای جلوگیری از سرکوب مغز استخوان در تزریق هر دو چشم، ممکن است دوز مِلْفالان کاهش یافته و کربوپلاتین اضافه شود.
در موارد ارثی، به دلیل خطر سرطان ثانویه، باید تا حد امکان از قرارگیری در معرض اشعه جلوگیری کرد و پیگیری طولانی‌مدت ضروری است.

Q چه داروهایی در شیمی‌درمانی تزریق انتخابی شریان چشمی استفاده می‌شود؟

در خارج از کشور عمدتاً از سه داروی ملفالان (پرکاربردترین)، توپوتکان و کربوپلاتین استفاده می‌شود. ملفالان در شرایط آزمایشگاهی بیشترین اثر را علیه سلول‌های رتینوبلاستوما نشان می‌دهد. استفاده از توپوتکان در موارد عدم پاسخ به ملفالان به تنهایی افزایش یافته است و تزریق داخل شریان چشمی غلظت بالاتری در زجاجیه و مواجهه سیستمیک کمتری نسبت به تزریق اطراف کره چشم ایجاد می‌کند. در ژاپن از محلول تزریقی آلکران (ملفالان) استفاده می‌شود اما تحت پوشش بیمه نیست.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ژن RB1 پروتئین RB1 را تولید می‌کند که برای کنترل تقسیم سلولی مهم است. در هر سلول دو جایگاه ژنی وجود دارد و جهش در یکی از آنها عملکرد را حفظ می‌کند. هنگامی که هر دو جایگاه دچار جهش شوند، تقسیم سلولی غیرقابل کنترل شده و سلول بدخیم می‌شود (نظریه دو مرحله‌ای سرطان‌زایی نادسون).

جهش سوماتیک (somatic mutation): جهش در هر دو جایگاه ژن RB1 در یک سلول شبکیه → یک طرفه، تک‌کانونی، پراکنده. بدون انتقال به فرزند.
جهش در سلول زایا (germline mutation): جهش در یک جایگاه ژنی در مرحله سلول زایا → وجود جهش مرحله اول در تمام سلول‌های بدن → مرحله دوم در شبکیه → دو طرفه، چندکانونی. با احتمال 1/2 به فرزند منتقل می‌شود. مستعد ابتلا به سرطان‌های ثانویه مانند استئوسارکوم.

از نظر پاتولوژی، دو نوع تمایز یافته (با آرایش گلبرگ‌مانند سلول‌های گیرنده نوری بدخیم به نام روزت و فلورت) و تمایز نیافته (سلول‌های با هسته بزرگ و کروماتین متراکم و سیتوپلاسم کم که به صورت منظم در اطراف عروق تجمع می‌یابند) در داخل ضایعه مخلوط می‌شوند.

مبنای فارماکولوژیک شیمی‌درمانی تزریق انتخابی شریان چشمی این است که با تزریق مستقیم دارو به شریان چشمی، غلظت بالای موضعی در چشم حاصل می‌شود که با تجویز سیستمیک قابل دستیابی نیست و سمیت سیستمیک به حداقل می‌رسد. ملفالان یک عامل آلکیله‌کننده است که در آزمایش کلونوژنیک بیشترین اثر کشندگی را علیه سلول‌های رتینوبلاستوما در کشت نشان می‌دهد. در مدل خوک نشان داده شده است که تزریق توپوتکان داخل شریان چشمی غلظت داخل زجاجیه‌ای به طور معنی‌داری بالاتر و زمان مواجهه طولانی‌تری نسبت به تزریق اطراف کره چشم ایجاد می‌کند، در حالی که مواجهه سیستمیک پایین است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

نتایج بالینی اصلی شیمی‌درمانی تزریق انتخابی شریان چشمی

گوبین و همکاران (مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ، ۲۰۰۶-۲۰۱۰) یک مطالعه آینده‌نگر غیرتصادفی روی ۷۸ بیمار (۹۵ چشم) گزارش کردند. مرحله بیماری در زمان تشخیص: RE Vb در ۷۳ چشم، RE Va در ۱۰ چشم، RE IV در ۴ چشم، RE I-III در ۸ چشم. ۵۲ چشم (۵۴.۷%) پس از شکست شیمی‌درمانی سیستمیک یا پرتودرمانی خارجی بودند. میزان موفقیت کاتترگذاری ۹۸.۵% (۲۵۵ از ۲۵۹ بار)، میانگین تعداد تزریق ۳.۱ (میانه ۳، محدوده ۲-۷). میزان بقای چشم در ۲ سال (تخمین کاپلان-مایر) برای کل چشم‌ها ۷۰.۰%، برای چشم‌های درمان اولیه ۸۱.۷%، و برای چشم‌های درمان شده قبلی ۵۸.۴%. در میانه پیگیری ۱۳ ماه (محدوده ۱-۲۹) هیچ مورد مرگ، ۲ مورد متاستاز (در حال بهبودی)، و هیچ مورد رتینوبلاستوم سه‌طرفه گزارش نشد. در RE I-IV هیچ چشمی تخلیه نشد، و از ۸۳ چشم RE V، ۱۹ چشم تخلیه شدند.

آبرامسون و همکاران (مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ، ۲۰۰۶-۲۰۱۰) یک مطالعه گذشته‌نگر روی ۶۷ بیمار (۷۶ چشم) با دانه‌های زجاجیه‌ای و/یا زیرشبکیه‌ای انجام دادند. ۴۳ چشم (۵۶.۵%) درمان شده قبلی و ۲۹ چشم (۳۸.۱%) درمان نشده (درمان اولیه) بودند. میانه پیگیری برای چشم‌های زنده ۲.۰۴ سال (محدوده ۰.۱۹-۵.۰۴). احتمال حفظ چشم در ۲ سال برای چشم‌های درمان نشده: فقط دانه زیرشبکیه‌ای ۸۳%، فقط دانه زجاجیه‌ای ۶۴%، هر دو ۸۰%. برای چشم‌های درمان شده قبلی: فقط دانه زیرشبکیه‌ای ۵۰%، فقط دانه زجاجیه‌ای ۷۶%، هر دو ۵۴%.

در سری‌های جدیدتر، بهبود بیشتر در میزان حفظ چشم گزارش شده است. در گزارش سال ۲۰۱۸ مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ، در سری ۴۵۲ چشم از ۲۰۰۶ تا ۲۰۱۷، میزان بقای چشم در میانه پیگیری حدود ۲ سال ۹۶% (کل چشم‌ها) بود. در سری سال ۲۰۱۹ بیمارستان چشم ویلز، میزان حفظ چشم برای گروه D 88% و برای گروه B/C 100% نشان داده شد. با این حال، در متاآنالیز تمام سری‌های شیمی‌درمانی تزریقی شریانی انتخابی منتشر شده، میزان موفقیت برای کل چشم‌ها و چشم‌های پیشرفته (گروه D/E) کمتر از این مقادیر بود و علت تفاوت بین مراکز نامشخص است.

مقایسه با شیمی‌درمانی کاهش‌دهنده و پرتودرمانی خارجی

پرتودرمانی خارجی تنها در حدود ۲۰-۲۵% موارد (ریس و همکاران) توانست از تخلیه چشم در مرحله RE V جلوگیری کند. حتی بهترین نتایج شیمی‌درمانی کاهش‌دهنده برای چشم‌های مرحله RE V (شیلدز و همکاران) نشان داد که در ۵ سال، ۴۷% نیاز به پرتودرمانی خارجی و ۵۳% نیاز به تخلیه چشم داشتند، در حالی که شیمی‌درمانی تزریقی شریانی انتخابی نرخ بالاتری از جلوگیری از تخلیه چشم را به دست می‌آورد. به ویژه اثربخشی شیمی‌درمانی تزریقی شریانی انتخابی در چشم‌های درمان نشده با دانه زیرشبکیه‌ای نشان داده شده است.

مطالعه باسکوم پالمر (۲۰۰۸-۲۰۰۹)

در مؤسسه چشم پزشکی باسکوم پالمر (میامی، فلوریدا)، ۲۶ تزریق در ۱۷ چشم از ۱۵ بیمار انجام شد که همگی RE Vb (گروه D طبقه‌بندی بین‌المللی رتینوبلاستوما) و دارای انتشار زجاجیه‌ای بودند و تقریباً همه به شیمی‌درمانی چند دارویی مقاوم بودند. میزان موفقیت ۱۰۰٪، میزان حفظ چشم ۷۶.۵٪ (۱۳ از ۱۷ چشم)، و میانگین دوره پیگیری ۸.۶ ماه بود.

تحقیقات پیش بالینی داروهای جدید

گلیکوزیدهای قلبی مانند دیگوکسین در شرایط آزمایشگاهی و درون‌تنی فعالیت ضد توموری علیه رتینوبلاستوما نشان داده‌اند. در استفاده بالینی از طریق تزریق شریانی، پاسخ‌های متوسط در سطح گزارش موارد گزارش شده است. از سوی دیگر، متوترکسات با دو دوز ۶ و ۱۲ میلی‌گرم مؤثر نبود.

Q میزان حفظ چشم در شیمی‌درمانی انتخابی تزریق شریانی چقدر است؟

بسته به مرکز و مرحله بیماری متفاوت است. در مطالعه اولیه مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ (۲۰۰۶-۲۰۱۰)، میزان بقای چشم در دو سال ۷۰.۰٪ برای همه چشم‌ها و ۸۱.۷٪ برای چشم‌های تحت درمان اولیه بود. در سری جدیدتر همان مرکز (۲۰۰۶-۲۰۱۷، ۴۵۲ چشم) با میانگین پیگیری حدود دو سال، میزان بقای چشم ۹۶٪ گزارش شد. با این حال، متاآنالیز تمام سری‌های منتشر شده نشان می‌دهد که میزان موفقیت برای همه چشم‌ها و چشم‌های پیشرفته کمتر از این است و بین مراکز تفاوت وجود دارد.

۸. منابع

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
Ancona-Lezama D et al. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.