망막모세포종에 대한 동맥 주입 화학요법

한눈에 보는 포인트

망막모세포종(RB)은 영유아의 망막에 발생하는 악성 종양으로, RB1 유전자 이상으로 인해 발생합니다.
선택적 안동맥 주입 화학요법(IAC)은 안동맥에 카테터를 삽입하여 항암제를 직접 주입하는 치료법입니다.
최근 선택적 안동맥 주입 화학요법과 항암제 유리체내 주사가 일차 선택으로 자리잡고 있습니다.
일본에서는 연구적 치료이며, 사용되는 멜팔란(알케란 주사액)은 보험 적용이 되지 않습니다.
안구내 국한기라면 5년 생존율 95% 이상이 기대됩니다.
유전성(생식세포 돌연변이) 증례는 양안성·다발성이 되며, 이차 암에 주의가 필요합니다.
안구외 침윤이나 전이가 발생하면 예후가 불량하므로 조기 진단·치료가 중요합니다.

1. 망막모세포종에 대한 동맥 주입 화학요법이란?

망막모세포종은 태아성 신경망막에서 유래한 악성 종양입니다. 5세까지 95%가 진단되며, 현재 일본에서는 연간 70~~80명이 발병합니다. 15,000~~23,000명 출생당 1명의 빈도로 발생하며, 소아암의 3.5%를 차지합니다.

선택적 안동맥 주입 화학요법은 초선택적 동맥 주입 화학요법 또는 케모서저리(chemosurgery)라고도 불리는 치료법입니다. 안내 망막모세포종에 대해 안동맥에 직접 카테터를 삽입하여 화학요법제를 주입합니다. 전신 화학요법으로는 달성할 수 없는 높은 안구 국소 약물 농도를 실현하면서 전신 독성을 낮출 수 있는 점이 특징입니다.

역사

선택적 안동맥 주입 화학요법의 역사는 길며, 여러 차례의 기술적 발전을 거쳐 현재의 형태에 이르렀습니다.

1954년: Algernon B. Reese가 알킬화제 트리에틸렌멜라민을 내경동맥에 직접 주입했습니다(최초의 동맥내 화학요법).
1968년: 일본의 키리부치 등이 개 모델에서 안동맥을 통한 마이토마이신 투여를 연구했습니다. 안구 국소로의 선택적 약물 투여의 유용성을 보여주었습니다.
2004년: 야마네와 카네코가 “선택적 안동맥 주입법(SOAI)“을 보고했습니다. 내경동맥에 마이크로 풍선 카테터를留置하고 혈류를 차단하여 약물을 안동맥으로 유도하는 방법이었습니다. 저자들은 “엄밀히 말해 진정으로 선택적이라고 할 수 없다”고 결론지었습니다.
2006년 5월: 뉴욕의 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC)/웨일 코넬 의료센터에서 Abramson과 Gobin이 기관심의위원회 승인 프로토콜 하에 “직접 안동맥 주입법”을 시작했습니다. 안동맥에 직접 카테터를 삽입하여 진정한 선택적 투여를 처음으로 입증했습니다.

현재 선택적 안동맥 주입 화학요법은 전 세계 31개국 이상에서 시행되고 있으며, 20편 이상의 동료 심사 논문이 발표되었습니다.

일본에서의 위치

기존의 세계적 표준 치료는 전신 화학요법(화학 감량 요법)과 안구 국소 요법(경동공 온열 요법, 망막 냉동 응고)의 조합이었습니다. 최근에는 선택적 안동맥 동맥 주입 화학요법과 항암제 유리체내 주사가 일차 선택이 되고 있습니다. 일본에서 선택적 안동맥 주입 화학요법은 연구적 치료이며, 사용되는 알케란 주사액(멜팔란)은 보험 적용이 되지 않습니다.

Q 선택적 안동맥 주입 화학요법은 일본에서 보험이 적용됩니까?

일본에서 선택적 안동맥 주입 화학요법은 연구적 치료의 위치이며, 사용되는 알케란 주사액(멜팔란)은 보험 적용이 되지 않습니다. 세계 20개국 이상에서 시행되는 치료법이지만, 국내에서는 전문 시설로 제한됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

초기 병변은 무증상으로 발견이 어려운 경우가 많습니다. 주요 발견 계기가 되는 증상은 다음과 같습니다.

백색 동공(가장 많음, 66%): 종양이 커지면 동공이 하얗게 빛납니다. 가장 빈도가 높은 발견 계기입니다.
사시(15%): 황반부로의 종양 침윤에 의한 시력 저하가 원인이 되는 경우가 많습니다.
시력 저하 및 결막 충혈: 종양의 진행에 따라 나타납니다.
행동상의 이상: 유소아에서는 시력이 나쁜 눈을 비비는 행동이 초발 증상이 될 수 있습니다. 유아에서는 두통이나 수유 감소가 계기가 되기도 합니다.
통증: 초기에는 나타나지 않습니다. 안압 상승을 동반한 진행 예에서는 각막 혼탁, 충혈, 안검 부종, 통증이 나타납니다.

임상 소견

흰색 망막 종양이 내생성 또는 외생성으로 성장합니다. 영양 혈관은 망막 혈관이며, 확장된 혈관이 종양 속으로 들어가는 것이 관찰됩니다. 종양이 크면 내부에 괴사와 석회화가 발생하고, 망막 박리, 망막하 파종, 유리체나 전방으로의 파종이 발생합니다.

진행되면 봉와직염 유사한 심한 염증 소견을 동반할 수 있습니다.

병기 분류로 망막모세포종 국제 분류(ICRB)가 널리 사용됩니다.

Group A

정의: 3mm 이하의 망막 종양.

특징: 황반부나 시신경에 근접하지 않음. 파종 없음. 안구 보존율이 가장 높음.

Group B

정의: 3mm를 초과하거나 황반부 또는 시신경 근처의 망막 종양.

특징: 파종 없음. TTT 및 근접치료의 주요 대상이 됨.

Group C/D

Group C: 국소 파종(유리체 또는 망막하).

Group D: 미만성 파종(유리체 또는 망막하). 선택적 안동맥 주입 화학요법의 중요한 대상이 되는 진행된 경우.

Group E

정의: 시기능을 보존할 수 없는 진행된 경우.

특징: 안내 충만 종양, 전방 내 침윤, 신생혈관녹내장 등. 안구 적출이 종종 권장됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

망막모세포종은 13번 염색체 장완 밴드 14(13q14)에 위치한 종양 억제 유전자 RB1 유전자의 이상으로 발생합니다. Knudson의 two-hit 설이 발병 기전의 기본이며, 첫 번째 돌연변이(유전적)와 두 번째 돌연변이(체세포)가 한 세포 내에서 발생하여 세포 분열이 통제 불능이 되고 악성화됩니다.

유전성과 비유전성의 주요 차이점은 아래와 같습니다.

분류	빈도	유전자 돌연변이 단계	임상적 특징	이차 암
유전성(생식세포계)	약 40%	생식세포계	양안성, 다발성, 가족성	고위험(20년 15.7%)
비유전성(체세포)	약 60%	체세포 수준	단안성, 단발성, 산발성	일반인과 동일

유전성(생식세포계열 돌연변이)의 특징은 다음과 같습니다.

전신 세포에 이미 1단계 돌연변이가 존재합니다.
침투율은 약 90%이며, 겉보기에는 상염색체 우성 유전 패턴을 보입니다.
자녀에게 1/2 확률로 유전됩니다.
골육종 등의 이차암이 10대 이후에 발생하기 쉽습니다. 20년 내 15.7%에서 발생하며, 생명 예후는 70~80%로 원발병보다 낮습니다.
단안성인 경우에도 10~15%는 유전성입니다.

Q 망막모세포종은 유전됩니까?

약 40%가 생식세포계열 돌연변이(germline mutation)에 의한 유전성이며, 1/2 확률로 자녀에게 유전됩니다. 양안성 발병 예는 반드시 germline mutation을 가지고 있습니다. 한편, 약 60%는 체세포 돌연변이(somatic mutation)에 의한 산발성으로 유전되지 않습니다. 유전성 증례에서는 이차암의 위험도 높기 때문에 장기적인 경과 관찰이 중요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

안내 병변은 투명한 조직을 통해 직접 관찰 가능하며, 임상 진단의 정확도가 높습니다. 안구 보존 치료 시에는 임상 진단에 기반합니다(생검은 안구 외로 종양 세포가 퍼질 위험이 있습니다).

주요 검사법의 특징은 다음과 같습니다.

검사법	주요 목적	비고
안저 검사	주 진단 (혈관이 풍부한 흰색 융기 + 석회화)	확진의 주축
초음파 단층 검사	종양 내 석회화 및 실질 종양 확인	5세 이상에서는 석회화가 적음에 유의
MRI	시신경, 맥락막, 안구 외 침윤 평가	삼측성 망막모세포종 선별검사에도 유용
CT	석회화 묘사	피폭 있음. MRI 가능하면 의의 낮음

MRI 소견: T1 강조에서 뇌실질과 동등한 신호, T2 강조에서 경도 저신호, 조영 증강 있음. 양측성의 약 3%에서 삼측성 망막모세포종이 발생하므로 두부 MRI 선별검사가 권장됩니다.
유전자 검사: FISH법과 PCR법의 조합으로 약 95%의 정확도로 유전자 변이를 검출할 수 있습니다 (FISH법 단독으로는 5.0~7.5%).
치료 중 평가: RetCam 디지털 사진, B모드 초음파, 망막전위도 (30Hz 플리커 반응의 진폭)로 종양 축소, 파종 개선, 망막 기능을 모니터링합니다.

감별 진단

성상세포 과오종: 2~3유두 직경의 흰색 융기 병변. 종양 혈관 유무, 광간섭단층촬영(OCT)을 통한 종양 위치(망막 실질 또는 신경섬유층), 크기 증가 여부를 확인합니다.
백색 동공을 보이는 질환: 태아 혈관 잔류(원발 유리체 증식증 지속), 미숙아 망막병증, Coats병 등 망막 박리를 동반하는 질환군. 초음파 검사로 실질 종양 유무를 확인합니다.
기타: 소아 유리체 출혈, 포도막염.

전이 검사

골수 검사, 뇌척수액 검사, 전신 CT, 핵의학 검사는 안내 국한기에서 양성인 경우가 거의 없습니다. 안구 외 병변이 있는 경우에만 안구 적출 전후에 시행하는 것이 권장됩니다.

5. 표준 치료법

일본의 치료 방침

안내 초기 병변으로 시기능 기대 가능: 안구 보존 치료를 적극적으로 시행합니다.
안내 진행기: 시기능을 기대하기 어려운 경우가 많지만, 가족이 원하면 보존 치료를 고려합니다. 초기 치료로 전신 항암화학요법을 시행하고, 국소 치료로 다지는 방침이 일반적입니다.
녹내장, 봉와직염 유사 염증, 안구 외 침윤 의심: 안구 적출을 시행하고, 병리 검사 결과에 따라 후속 치료를 고려합니다.

안구 보존 치료

(1) 레이저 치료(경동공 온열 요법, TTT)

종양 직경 3mm 정도까지의 종양에 적응됩니다. 적외선 레이저 직접 조사로 90% 정도의 국소 제어가 가능합니다. 300mW에서 시작하여 최대 600mW까지 조정하고, 1개월 간격으로 3회 추가합니다. 황반부 종양은 비가역적 시기능 장애를 피하기 위해 항암화학요법을 선행하는 것이 권장됩니다.

(2) 냉동 응고

적도부 또는 그보다 주변부에 위치한 약 3mm 크기의 종양이 대상입니다. 동결·융해를 3회 반복하는 삼중 동결-융해법(triple freeze-thaw)이 일반적이며, 약 90%의 국소 제어율을 얻을 수 있습니다.

(3) 근접치료

일본과 유럽에서는 106Ru(베타선원), 북미에서는 125I를 사용합니다. 종양 두께 5mm 이하, 가로 직경 15mm 이하, 시신경 유두에서 떨어진 국한 종양이 대상입니다. 80~90%의 국소 제어가 가능합니다. 종양에 해당하는 공막면에 선원을 일시적으로 봉합하는 치료이며, 특수 치료실이 필요하여 시설이 제한됩니다.

(4) 전신 화학요법(화학감량요법)

안내 진행기 종양에 대해 일차 선택으로 시행됩니다. 3제 병용 화학요법이 널리 시행되지만, 단독 치료로 완치되는 경우는 10% 미만에 불과하며, 국소 치료에 의한 다지기가 필요합니다.

3~~4주마다 2~~6회 반복하는 처방 예:

온코빈 주사 1회량 1.5mg/m² (36개월 이하는 0.05mg/kg) day1
파라플라틴 주사 1회량 560mg/m² (36개월 이하는 18.6mg/kg) day1
베페시드 주사 1회량 150mg/m² (36개월 이하는 5mg/kg) day1, 2 (모두 정맥 점적 주사)

(5) 선택적 안동맥 주입 화학요법

카테터를 이용하여 안동맥에 약제를 직접 투여합니다. 안구 국소에 고농도로 투여하면서 전신 약제량을 줄여 골수 억제 등의 부작용을 경감할 수 있습니다. 일본에서는 연구적 치료이며, 알케란 주사액(멜팔란)을 사용합니다(보험 적용 외). 세계 20개국 이상에서 시행되고 있습니다.

선택적 안동맥 주입 화학요법에서 사용되는 주요 약제는 다음과 같습니다(해외 보고에 기반).

약제명	표준 용량(단안)	주요 적응증
멜팔란	2.5~7.5mg	1차 선택, 가장 널리 사용됨
토포테칸	0.3~0.4mg	멜팔란 단독 요법에 반응하지 않는 경우
카보플라틴	15~30mg	다제 내성 사례, 탠덤 요법

(6) 유리체내 주사

유리체 파종에 사용됩니다. 전신 화학요법과 동맥 주입의 효과는 제한적이므로 이들과 병용합니다. 일본에서는 연구적 치료이며, 알케란 주사액을 사용합니다(보험 적용 외). 망막 병변에는 효과가 기대되지 않습니다.

(7) 외부 방사선 조사

1990년대까지는 안구 보존 치료의 주축이었으나, 안와골 변형과 이차 암 증가가 밝혀져 현재는 다른 치료로 조절이 불가능한 경우에만 제한됩니다. 40~46Gy의 X선 분할 조사. 정위 방사선 치료는 소아에게 정확한 조사가 어렵고 주변 저선량 영역으로 인한 이차 암 위험 증가로 권장되지 않습니다.

안구 적출

다음과 같은 경우 안구 적출이 권장됩니다: 시력 기능을 기대할 수 없는 경우, 녹내장이나 봉와직염 유사 염증을 동반한 경우, 전방 침윤이나 홍채 침윤을 동반한 경우, 안구 외 침윤이 의심되는 경우. 수술에서는 시신경을 길게 절제하고 적출된 안구의 병리 검사를 시행합니다.

보조 요법의 절대 적응증: 시신경 절단면 양성 또는 공막외 침윤 → 전신 화학요법 + 방사선 치료
보조 요법의 상대적 적응증: 현저한 맥락막 침윤 또는 사상판을 넘는 시신경 침윤 → 전신 화학요법

선택적 안동맥 주입 화학요법의 시술 (해외 보고)

다음은 해외 시설(메모리얼 슬론 케터링 암센터)에서 확립된 시술의 개요입니다.

팀 구성: 안종양 전문의, 신경중재방사선과 전문의, 마취과 전문의, 소아종양 전문의, 약사, 간호사 등 다학제 팀이 필요합니다.
전신 마취 및 삽관 하의 외래 시술. 대퇴동맥 천자 → 헤파린 정맥 주사 → 유도철선과 미세카테터로 안동맥 접근.
안동맥 기시부에 카테터 위치 → 조영제로 선택적 혈관조영술 → 맥락막 조영 확인.
전체 주입의 약 12.5%에서 카테터 삽입 어려움 → 중경막동맥 경유 → 실패 시 내경동맥 풍선 폐쇄법 (일본의 선택적 안동맥 주입법과 동일한 원리).
화학요법제를 30cc 생리식염수로 희석하여 30분에 걸쳐 수동으로 맥동성 주입. 풍선 폐쇄법에서는 교대 주입 (팽창 4분) + 재관류 (수축 2분), 풍선 사이클은 3회 이내.
종료 후: 카테터 제거 → 수동 압박 지혈 → 회복실에서 4-6시간 관찰 후 퇴원. 골수 억제 모니터링을 위해 7-10일 후 전혈구 검사 시행.

Q 선택적 안동맥 주입 화학요법에 사용되는 약물에는 어떤 것들이 있나요?

해외에서는 주로 멜팔란(가장 널리 사용), 토포테칸, 카보플라틴의 세 가지 약물이 사용됩니다. 멜팔란은 시험관 내에서 망막모세포종 세포에 대해 가장 큰 효과를 보입니다. 토포테칸은 멜팔란 단독으로 효과가 없는 경우에 사용이 증가하고 있으며, 안동맥 주입은 안구 주위 주입보다 더 높은 유리체 농도와 낮은 전신 노출을 달성합니다. 일본에서는 알케란 주사액(멜팔란)이 사용되지만 보험 적용이 되지 않습니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

RB1 유전자는 세포 분열 조절에 중요한 RB1 단백질을 생성합니다. 하나의 세포 내에 두 개의 유전자 좌위가 있으며, 한쪽의 돌연변이만으로는 기능이 유지됩니다. 양쪽 모두 돌연변이가 발생하면 세포 분열이 통제 불능이 되어 악성화됩니다(Knudson의 2단계 발암설).

체세포 돌연변이: 망막의 한 세포에서 RB1 유전자의 두 유전자 좌위 모두 돌연변이 → 단안성, 단발성, 산발성. 자녀에게 유전되지 않음.
생식세포계열 돌연변이: 생식세포 단계에서 한 유전자 좌위에 돌연변이 → 전신 세포에 1단계 돌연변이 존재 → 망막에서 2단계 발생 → 양안성, 다발성. 1/2 확률로 자녀에게 유전. 골육종 등의 이차암이 발생하기 쉬움.

병리조직학적으로, 분화형(로제트 및 플뢰레트라고 불리는 악성화된 시세포의 화관 모양 세포 배열이 특징)과 미분화형(세포질이 적고 염색질이 풍부한 큰 핵의 세포가 일정한 배열로 혈관 주위에 많음)이 병변 내에 혼재합니다.

선택적 안동맥 주입 화학요법의 약리학적 근거는 안동맥으로 직접 약물을 주입함으로써 전신 투여로는 달성할 수 없는 높은 안국소 약물 농도를 실현하고 전신 독성을 최소화하는 데 있습니다. 멜팔란은 인간 배양 망막모세포종 세포에 대해 클로노제닉 분석에서 가장 큰 세포독성 효과를 나타내는 알킬화제입니다. 토포테칸은 안동맥 주입에 의해 안구 주위 주입과 비교하여 유의하게 높은 유리체 내 농도와 긴 노출 시간을 실현하면서 전신 노출을 낮게 유지하는 것이 돼지 모델에서 입증되었습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

선택적 안동맥 주입 화학요법의 주요 임상 성적

Gobin 등(메모리얼 슬론 케터링 암센터, 20062010년)은 78명 95안을 대상으로 한 비무작위 전향적 연구를 보고했습니다. 발병 시 병기는 RE Vb 73안, RE Va 10안, RE IV 4안, RE I-III 8안이었습니다. 52안(54.7%)은 전신 화학요법 또는 외부 방사선 조사 후 무효례였습니다. 카테터 삽입 성공률은 98.5%(259회 중 255회), 평균 주입 횟수 3.1회(중앙값 3, 범위 27)였습니다. 2년 안구 생존율(Kaplan-Meier 추정)은 전체 안 70.0%, 초치료안 81.7%, 기치료안 58.4%였습니다. 추적 관찰 중앙값 13개월(범위 1~29개월)에서 사망례 없음, 전이 2명(현재 관해), 삼측성 망막모세포종 발생례 없음. RE I-IV에서 안구 적출은 0안, RE V의 83안 중 19안이 적출되었습니다.

Abramson 등(메모리얼 슬론 케터링 암센터, 20062010년)은 유리체 및/또는 망막하 파종을 동반한 67명 76안을 대상으로 후향적 연구를 수행했습니다. 43안(56.5%)은 기치료, 29안(38.1%)은 미치료(초치료)였습니다. 생존안의 추적 관찰 중앙값 2.04년(범위 0.195.04). 미치료안의 2년 안구 보존 확률은 망막하 파종만 83%, 유리체 파종만 64%, 둘 다 80%였습니다. 기치료안에서는 망막하 파종만 50%, 유리체 파종만 76%, 둘 다 54%였습니다.

보다 최근 시리즈에서는 안구 보존율의 추가 향상이 보고되었습니다. 2018년 메모리얼 슬론 케터링 암센터의 발표에서는 2006~2017년 452안 시리즈에서 추적 관찰 중앙값 약 2년 시점의 안구 생존율이 96%(전체 안)였습니다. 2019년 윌스 안과 병원 시리즈에서는 Group D 88%, Group B/C 100%의 안구 보존율이 나타났습니다. 다만, 문헌에 발표된 모든 선택적 안동맥 주입 화학요법 시리즈의 메타 분석에서는 전체 안 및 진행안(Group D/E)의 성공률이 이보다 낮은 값을 보였으며, 기관 간 차이의 원인은 알 수 없습니다.

화학감량요법·외부 방사선 조사와의 비교

외부 방사선 조사로 RE V기 안구 적출을 피할 수 있었던 것은 약 20~25%(Reese 등)에 그쳤습니다. 화학감량요법으로 치료된 RE V기 안의 최고 성적(Shields 등)에서도 5년 시점에 47%가 외부 방사선 조사 필요, 53%가 안구 적출 필요로 보고되었으며, 선택적 안동맥 주입 화학요법은 이들보다 높은 안구 적출 회피율을 실현하고 있습니다. 특히 망막하 파종을 동반한 미치료안에서 선택적 안동맥 주입 화학요법의 유효성이 나타났습니다.

배스컴 파머 연구(2008~2009년)

바스컴 팔머 안과 연구소(플로리다주 마이애미)에서는 전례 RE Vb(망막모세포종 국제 분류 Group D)이고 전례 유리체 파종이 있으며 거의 전례가 다제 화학요법에 불응한 15명 17안에 대해 총 26회의 주입을 시행했습니다. 성공률 100%, 안구 보존율 76.5%(17안 중 13안), 평균 추적 기간 8.6개월.

신약의 전임상 연구

디곡신 등의 강심 배당체는 시험관 내 및 생체 내에서 망막모세포종에 대한 항종양 활성을 가지는 것으로 나타났습니다. 동맥 주입을 통한 임상 사용에서는 증례 보고 수준에서 중등도의 반응이 보고되었습니다. 한편, 메토트렉세이트는 6mg, 12mg의 2회 투여로 효과가 인정되지 않았습니다.

Q 선택적 안동맥 주입 화학요법의 안구 보존율은 어느 정도입니까?

시설과 병기에 따라 다릅니다. 메모리얼 슬론 케터링 암센터의 초기 연구(2006~~2010년)에서는 전체 안구 2년 안구 생존율 70.0%, 초치료 안구 81.7%였습니다. 보다 최근의 동 센터 시리즈(2006~~2017년, 452안)에서는 추적 기간 중앙값 약 2년에서 96%의 안구 생존율이 나타났습니다. 다만, 모든 공개 시리즈의 메타 분석에서는 전체 안구 및 진행 안구의 성공률이 이보다 낮고, 시설 간 차이가 있습니다.

8. 참고문헌

Ravindran K et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: an updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1266-1272.
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Runnels J et al. The role for intra-arterial chemotherapy for refractory retinoblastoma: a systematic review. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):2066-2077.