Sindrome di Stickler

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La sindrome di Stickler è una malattia ereditaria del tessuto connettivo causata da mutazioni nei geni del collagene (principalmente COL2A1).
• Spesso si presenta con miopia elevata, con un alto rischio di distacco di retina in giovane età.
• La fotocoagulazione laser profilattica a 360 gradi è efficace nel ridurre il rischio di distacco di retina (incidenza 8,3% vs 53,6% senza trattamento).
• Cataratta e glaucoma sono anch’essi frequentemente associati, richiedendo un follow-up oftalmologico a lungo termine.
• Oltre ai sintomi oculari, si verificano complicanze sistemiche come palatoschisi, sequenza di Pierre Robin e perdita dell’udito.
• Il quadro clinico e la gravità variano in base al genotipo (COL2A1 vs COL11A1, ecc.).
• Una diagnosi precoce e un trattamento preventivo possono evitare gravi deficit visivi.

1. Cos’è la sindrome di Stickler?

La sindrome di Stickler, descritta per la prima volta nel 1965 da Gunnar Stickler, è una malattia ereditaria del tessuto connettivo ¹⁾. Le mutazioni nei geni del collagene causano anomalie multisistemiche che coinvolgono occhi, articolazioni, volto e udito.

Il gene causale più comune è COL2A1 ³⁾. La prevalenza è stimata in 1 su 7.500-9.000 persone. Sebbene relativamente rara, la malattia è clinicamente importante come causa principale di distacco di retina in giovane età.

Tipo 1 (COL2A1)

Gene causale : COL2A1 (collagene di tipo 2)

Modalità di trasmissione : Autosomica dominante

Caratteristiche: Tipo rappresentativo. Fenotipo vitreo membranoso. Alto rischio di distacco di retina.

Tipo 2 (COL11A1)

Gene causale: COL11A1 (catena α1 del collagene di tipo 11)

Modalità di trasmissione: Autosomica dominante

Caratteristiche: Chiamato anche sindrome di Marshall-Stickler. Prestare attenzione alle anomalie strutturali del cristallino e del vitreo.

Tipo 3 (COL11A2)

Gene causale: COL11A2 (catena α2 del collagene di tipo 11)

Modalità di trasmissione: Autosomica dominante

Caratteristiche: Tipo non oculare senza sintomi oculari. Principalmente sordità e sintomi articolari.

Tipo oculare limitato / recessivo

Gene causale: COL2A1 (mutazioni specifiche), COL9A1-3

Modalità di trasmissione: COL9A1-3 è autosomica recessiva³⁾

Caratteristiche: Tipo con solo sintomi oculari senza sintomi sistemici, o tipo recessivo.

Q La sindrome di Stickler è ereditaria?

A

La maggior parte dei casi è autosomica dominante, con una probabilità del 50% di trasmissione da genitore a figlio. Esiste anche un tipo recessivo dovuto a COL9A1-3³⁾. In caso di storia familiare di distacco di retina o miopia elevata, considerare il test genetico.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

• Riduzione della vista e offuscamento : una riduzione della vista dovuta a miopia elevata o cataratta si manifesta fin dall’infanzia.
• Miodesopsie e fotopsie : compaiono a causa di lacerazioni retiniche o degenerazione del vitreo. Le fotopsie sono un importante segno premonitore di distacco di retina.
• Difetto del campo visivo e calo improvviso della vista : principali sintomi all’esordio del distacco di retina. È necessaria una visita urgente.
• Perdita dell’udito : può associarsi ipoacusia neurosensoriale, talvolta con acufeni.

Segni clinici

I principali segni oftalmologici e la loro frequenza sono mostrati di seguito.

Segno	Frequenza
Miopia elevata (≥ -6 D)	Alta frequenza3)
Distacco di retina	Rischio principale nel corso della vita3)
Cataratta	Può essere associata3)
Glaucoma	Può verificarsi anche nei bambini4)

• Anomalie del vitreo : struttura vitrea membranosa o fibrosa. L’assenza della tasca vitrea precorticale posteriore (PPVP) è un reperto caratteristico¹⁾. La degenerazione vitrea posteriore del cristallino è un indizio di mutazione del collagene di tipo II. Con la liquefazione del vitreo, il vitreo degenerato può essere osservato come una membrana condensata (degenerazione a velo) sulla superficie retinica.
• Atrofia corioretinica maculare : nei casi con mutazione COL2A1 si osservano lesioni atrofiche maculari che riflettono un danno della membrana di Bruch²⁾.
• Degenerazione retinica perivascolare : può essere osservata una degenerazione retinica lungo i vasi, uno dei reperti retinici caratteristici della sindrome di Stickler.
• Degenerazione a reticolo e rotture retiniche : multiple degenerazioni a reticolo periferiche aumentano il rischio di rotture e distacco di retina. L’età media di insorgenza del distacco di retina è nella prima adolescenza, ma la distribuzione è ampia, richiedendo un follow-up a lungo termine.
• Manifestazioni sistemiche : può essere associato a sequenza di Pierre Robin (micrognazia, palatoschisi, glossoptosi)³⁾.

Q Perché il distacco di retina è frequente nella sindrome di Stickler?

A

Le anomalie strutturali del vitreo (assenza di PPVP, degenerazione membranosa) e la presenza di multiple degenerazioni a reticolo aumentano significativamente il rischio di formazione di rotture retiniche e distacco di retina tractionale¹⁾. Per il meccanismo dettagliato, vedere la sezione «Fisiopatologia».

3. Cause e fattori di rischio

La sindrome di Stickler è causata da mutazioni nei geni che codificano per il collagene di tipo II e XI.

Di seguito è riportata una panoramica di ciascun gene e del modello di ereditarietà.

Gene	Tipo di collagene	Modello di ereditarietà
COL2A1	Tipo II	Autosomico dominante
COL11A1	Catena α1 di tipo XI	Autosomico dominante
COL11A2	Catena α2 di tipo XI	Autosomico dominante
COL9A1-3	Tipo IX	Autosomico recessivo3)

• Mutazione COL2A1: colpisce il componente di collagene di tipo V della membrana di Bruch, causando atrofia corioretinica maculare²⁾.
• Mutazione de novo: esistono casi sporadici senza storia familiare, spesso diagnosticati tardivamente.
• Rischio sistemico: può essere diagnosticato in epoca neonatale a seguito di sequenza di Pierre Robin.

Quando consultare un oculista

• Se ti è stata diagnosticata la sindrome di Stickler, sono necessari regolari controlli oculistici anche in assenza di sintomi.
• In caso di improvviso aumento dei corpi mobili, lampi di luce o perdita di una parte del campo visivo, consulta immediatamente un oculista.
• Se in famiglia ci sono stati casi di distacco di retina o miopia elevata, discuti con il tuo medico la possibilità di un test genetico.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici clinici

Per la diagnosi viene utilizzato il sistema di punteggio di Rose ¹⁾. Vengono assegnati punteggi nei domini oculare, orofacciale, uditivo, articolare e scheletrico, e la diagnosi viene formulata in base al punteggio totale. La classificazione del fenotipo vitreale (membranoso, fibrillare, normale) consente di stimare in una certa misura il gene mutato.

Principali esami oculistici

• Lampada a fessura e oftalmoscopia indiretta: valutazione delle membrane vitreali, della degenerazione a reticolo e delle lacerazioni retiniche.
• SS-OCT (OCT a sorgente spazzolata): utile per la valutazione dettagliata della membrana di Bruch e dell’atrofia corioretinica maculare ^{1, 3)}. Viene utilizzato anche per confermare l’estensione del distacco di retina.
• Misurazione della lunghezza assiale: valutazione quantitativa della miopia elevata (allungamento assiale).
• Misurazione della pressione intraoculare ed esame del campo visivo: essenziali per la diagnosi precoce del glaucoma.

Test genetici

Analisi delle mutazioni di COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1-3. Utilizzata per la diagnosi definitiva e la consulenza genetica. Se il fenotipo vitreale è membranoso, sospettare una mutazione di COL2A1 o COL11A1.

Diagnosi differenziale

• Sindrome di Wagner: degenerazione vitreale senza mutazione COL2A1. Assenza di sintomi sistemici.
• Sindrome di Knobloch: mutazione COL18A1. Associata a encefalocele occipitale.
• Sindrome di Marfan: mutazione FBN1. Caratterizzata da ectopia lentis.

5. Trattamento standard

Fotocoagulazione laser retinica profilattica

Questo è l’intervento profilattico più importante nella sindrome di Stickler. Nei casi non trattati, l’incidenza lifetime del distacco di retina è del 53,6%, mentre dopo laser barriera profilattico a 360° si riduce significativamente all’8,3%⁵⁾.

Trattamento	Incidenza del distacco di retina
Non trattato	53,6%5)
Laser profilattico a 360°	8,3%5)

Le linee guida di pratica clinica dell’AAO (American Academy of Ophthalmology) per il distacco posteriore del vitreo (2024) raccomandano la fotocoagulazione laser profilattica a 360° nei pazienti con sindrome di Stickler⁵⁾.

Trattamento profilattico

Laser barriera a 360°: fotocoagulazione circonferenziale attorno alla degenerazione a lattice e alle rotture.

Popolazione target : Tutti i pazienti con diagnosi di sindrome di Stickler (indipendentemente dalla presenza di sintomi).

Efficacia : Riduce l’incidenza del distacco di retina di circa 1/6⁵⁾.

Chirurgia del distacco di retina

PPV (vitrectomia) : Tasso di riattacco anatomico dell’84,2%.

SB (cerchiaggio sclerale) : Tasso di riattacco anatomico del 66,7%¹⁾.

In assenza di PPVP, la vitrectomia è considerata vantaggiosa¹⁾.

Gestione del glaucoma

Frequenza : Si verifica nel 10,2% dei casi³⁾.

Trattamento : Controllo della pressione intraoculare con colliri.

Chirurgia : Si sceglie un intervento sull’angolo (ad esempio, trabeculotomia)³⁾.

Chirurgia della cataratta

La cataratta può essere associata³⁾. Nella sindrome di Marshall-Stickler da mutazione COL11A1, il piano operatorio deve tenere conto delle anomalie del cristallino e del vitreo.

Avvertenze nel trattamento

• Dopo l’intervento per distacco di retina è necessario un follow-up regolare. Il rischio di ri-distanco è più elevato rispetto alla popolazione generale.
• Il glaucoma può progredire senza sintomi. Non trascurare i controlli regolari della pressione intraoculare e del campo visivo.
• Negli interventi che richiedono anestesia generale, occorre prestare attenzione alla gestione delle vie aeree nei casi con sequenza di Pierre Robin.

Q A quale età si dovrebbe sottoporsi a un intervento chirurgico preventivo per il distacco di retina?

A

Non esiste un consenso chiaro sull’età raccomandata, ma una volta confermata la diagnosi, si considera il laser profilattico. È eseguibile anche nei bambini e, in caso di alto rischio (mutazione COL2A1, ecc.), si valuta un intervento precoce ⁵⁾.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

I sintomi oculari della sindrome di Stickler derivano da molteplici meccanismi dovuti a un’anomalia strutturale del collagene.

Anomalia strutturale del vitreo e assenza di PPVP

Nell’occhio normale, nella corteccia vitreale anteriore si forma una cavità di liquefazione chiamata PPVP (posterior precortical vitreous pocket). Nella sindrome di Stickler, a causa di un’anomalia del collagene di tipo II e XI, questa struttura è assente e il vitreo presenta un aspetto uniforme membranoso o fibroso ¹⁾. L’assenza di PPVP altera l’adesione vitreo-retinica, favorendo la degenerazione a lattice e la formazione di lacerazioni.

Nagashima (2024) ha analizzato i reperti intraoperatori del vitreo nella sindrome di Stickler e ha riportato che il tasso di riattacco anatomico della vitrectomia (PPV) (84,2%) era superiore a quello del cerchiaggio sclerale (66,7%) nei casi senza PPVP ¹⁾. Questa differenza mostra che la variazione strutturale del vitreo dovuta all’assenza di PPVP influenza direttamente la scelta della tecnica chirurgica.

Danno alla membrana di Bruch e atrofia maculare

La mutazione COL2A1 colpisce il collagene di tipo V presente nella membrana di Bruch ²⁾. L’indebolimento strutturale della membrana di Bruch porta a un’adesione difettosa con l’epitelio pigmentato retinico (RPE), causando atrofia corioretinica maculare. Studi OCTA hanno confermato la scomparsa dello strato dei capillari coroideali nelle aree atrofiche ²⁾.

Funzione di regolazione del diametro delle fibrille da parte del collagene di tipo XI

Il collagene di tipo XI (prodotto di COL11A1) regola il diametro delle fibrille di collagene di tipo II ³⁾. Le mutazioni di COL11A1 portano a un’anomalia del diametro delle fibrille di collagene, contribuendo ad anomalie strutturali del cristallino e del vitreo.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Ai pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti sugli sviluppi medici futuri.

Valutazione maculare e coroidale mediante OCT/OCTA

Shah (2025) ha eseguito una valutazione maculare mediante OCT/OCTA in pazienti con sindrome di Stickler con mutazione COL2A1, descrivendo in dettaglio un’atrofia corioretinica maculare con scomparsa dello strato coriocapillare²⁾. Un danno al collagene di tipo V nella membrana di Bruch è suggerito come meccanismo di atrofia, che potrebbe diventare un futuro bersaglio terapeutico.

Relazione tra PPVP e risultati della vitrectomia

Nagashima (2024) ha dimostrato che la presenza o l’assenza di PPVP è un indicatore importante nella scelta della tecnica chirurgica per il distacco di retina nella sindrome di Stickler¹⁾. La definizione di un protocollo per la valutazione preoperatoria del PPVP mediante SS-OCT è una sfida futura¹⁾.

Comprensione del glaucoma pediatrico

Gocuk (2026) ha riportato che il tasso di glaucoma in una coorte pediatrica con sindrome di Stickler raggiunge il 10,2%, sottolineando l’importanza di uno screening precoce³⁾. Il tipo di glaucoma, la velocità di progressione e il momento ottimale per l’intervento terapeutico richiedono ulteriori studi a lungo termine.

Q Esiste la possibilità di una terapia genica in futuro?

A

Si tratta di una malattia monogenica con gene causale identificato (COL2A1, ecc.), teoricamente candidabile per la terapia genica. Tuttavia, al momento non esiste una terapia genica standard ed è in fase di ricerca. Attualmente, la gestione delle complicanze oculari con laser profilattico è la strategia più efficace⁵⁾.

Q I pazienti con sindrome di Stickler necessitano di collaborazione con altre specialità?

A

Sì. È necessaria la collaborazione con chirurgia orale e plastica per la palatoschisi, otorinolaringoiatria per la perdita dell’udito, ortopedia per le deformità articolari e scheletriche, e pediatria/medicina interna per la gestione generale. L’approccio multidisciplinare è lo standard.

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8. Riferimenti

1. Nagashima T, et al. Posterior precortical vitreous pocket and surgical outcomes in Stickler syndrome retinal detachment. Retina. 2024.
2. Shah S, Smith SV, Schrantz JS, Bhende M. COL2A1 mutation causing pediatric macular chorioretinal atrophy associated with Stickler syndrome. J Vitreoretin Dis. 2025;9(3):362-366. PMCID: PMC11686495. doi:10.1177/24741264241309682.
3. Snead MP, McNinch AM, Poulson AV, et al. Stickler syndrome, ocular-only variants and a key diagnostic role for the ophthalmologist. Eye (Lond). 2011;25(11):1389-1400. PMID: 21921955. PMCID: PMC3292419. doi:10.1038/eye.2011.201.
4. Gocuk SA, et al. Paediatric glaucoma in Stickler syndromes: a systematic review and cross-sectional survey from the United Kingdom. BMJ Open Ophthalmol. 2025;10:e002138. doi:10.1136/bmjophth-2025-002138.
5. American Academy of Ophthalmology. Posterior Vitreous Detachment, Retinal Breaks, and Lattice Degeneration Preferred Practice Pattern. AAO; 2024.