La lisencefalia es una malformación cerebral congénita en la que la formación de las circunvoluciones cerebrales se ve afectada debido a trastornos de la migración neuronal fetal. El término proviene del griego “lissos” (liso) y “encephalus” (cerebro). Se caracteriza por la ausencia de circunvoluciones (agiria) o circunvoluciones anchas (paquigiria).
La lisencefalia es principalmente un trastorno genético. Las infecciones virales durante el primer trimestre del embarazo y la insuficiencia del flujo sanguíneo cerebral fetal también pueden ser causas. Los síntomas sistémicos incluyen con frecuencia microcefalia, epilepsia, anomalías faciales, malformaciones de extremidades, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo psicomotor.
Las anomalías oculares se observan en todos los tipos de lisencefalia, pero el tipo 2 (adoquín) presenta hallazgos más graves y diversos. Este artículo resume los hallazgos oculares según el tipo de enfermedad.
La lisencefalia es una enfermedad rara, y los informes de su prevalencia exacta son limitados. También hay pocos estudios que investiguen sistemáticamente la incidencia de hallazgos oculares. Con la difusión de las pruebas genéticas, el número de casos diagnosticados está aumentando.
La mayoría de las anomalías oculares asociadas con la lisencefalia son congénitas y se detectan en la infancia. Debido al retraso psicomotor severo, es difícil que los niños afectados informen los síntomas por sí mismos.
Los síntomas que los cuidadores pueden notar fácilmente incluyen los siguientes.
Los hallazgos oftalmológicos difieren significativamente entre el tipo 1 y el tipo 2.
Tipo 1
Anomalías del VEP: Disminución de la amplitud y prolongación de la latencia de los potenciales evocados visuales.
Ceguera cortical: Causada por trastornos del desarrollo del lóbulo occipital.
Hipoplasia del nervio óptico: Se observa como un disco óptico pequeño.
Hipoplasia foveal: Subdesarrollo de la estructura de la fóvea en la mácula.
Atrofia óptica: Refleja daño progresivo del nervio óptico.
Estrabismo: Endotropia o exotropia. Común en niños con retraso del desarrollo.
Tipo 2
Microftalmia: Subdesarrollo de todo el globo ocular. Se observa con frecuencia.
Vasculatura fetal persistente (PFV): Restos de estructuras vítreas embrionarias.
Displasia retiniana: Anomalía estructural de la retina. Puede acompañarse de desprendimiento de retina.
Coloboma: Defecto congénito del iris, la retina o el nervio óptico.
Glaucoma congénito / anomalía del ángulo de la cámara anterior: Anomalía del segmento anterior con elevación de la presión intraocular.
Catarata: Opacidad congénita del cristalino.
En el tipo 2, estos hallazgos suelen presentarse combinados. La hipoplasia del nervio óptico es un hallazgo común que se observa con alta frecuencia tanto en el tipo 1 como en el tipo 2. Un estudio retrospectivo de 20 pacientes con lisencefalia informó que se encontró alguna anomalía oftalmológica en aproximadamente el 67% del tipo 1 y en el 100% del tipo 2 [1].
El tipo 1 es causado por una migración insuficiente de neuronas y refleja principalmente daño en la corteza cerebral. El tipo 2 es causado por una migración excesiva de neuronas y afecta ampliamente no solo al cerebro sino también al desarrollo del ojo, presentando diversos hallazgos desde el segmento anterior hasta el posterior.
La lisencefalia es causada principalmente por mutaciones genéticas. Se clasifica ampliamente en tipo 1 y tipo 2 según el fenotipo, pero con los avances en el análisis genético, la clasificación por gen causante se considera más precisa.
El tipo 2 se asocia fuertemente con la distrofia muscular congénita (DMC). Las siguientes tres enfermedades son representativas.
El diagnóstico de lisencefalia se confirma mediante imágenes cerebrales. La evaluación oftalmológica debe realizarse de forma temprana como parte del manejo sistémico.
Cuando se diagnostica lisencefalia, se realizan las siguientes evaluaciones oftalmológicas.
No existe un tratamiento curativo para la lisencefalia en sí misma. Para las anomalías oftálmicas, se realiza un tratamiento sintomático según los hallazgos individuales.
Si hay un error refractivo significativo, se prescriben gafas. Esto maximiza la estimulación visual y fomenta el uso de la función visual residual.
El estrabismo se observa con frecuencia en niños con retraso en el desarrollo. Se considera cirugía cuando la agudeza visual mejora al nivel de fijación y seguimiento, y el ángulo de estrabismo se estabiliza. Por razones psicosociales, también se puede realizar cirugía en casos de mala agudeza visual.
Cuando se asocia glaucoma congénito, es necesario controlar la presión intraocular. Se maneja con gotas oftálmicas o cirugía (como la trabeculotomía).
Las cataratas congénitas que afectan el eje visual son indicación de cirugía temprana. Se debe intervenir lo antes posible para prevenir la ambliopía.
La epilepsia se asocia frecuentemente con la lisencefalia. La selección adecuada de fármacos antiepilépticos es fundamental para el manejo sistémico. En el tipo Fukuyama, se ha reportado que la terapia con esteroides mejora la función motora en la etapa progresiva.
Muchas anomalías oculares en la lisencefalia son congénitas y estructurales, por lo que una mejora significativa de la visión suele ser difícil. Sin embargo, la corrección refractiva, la cirugía de estrabismo y el manejo del glaucoma pueden maximizar la función visual residual. El apoyo visual temprano y la rehabilitación son importantes.
La patología fundamental de la lisencefalia es la alteración de la migración neuronal. Durante el desarrollo cerebral, las células progenitoras neurales migran desde la zona ventricular hacia la superficie cortical. La interrupción de esta migración impide la formación normal de circunvoluciones.
El WWS es el más grave de los tres CMD relacionados. Se asocia con malformación cerebelosa, encefalocele occipital, hidrocefalia congénita y discapacidad intelectual grave. También se han reportado labio/paladar hendido, criptorquidia y atresia anal. La frecuencia de anomalías oculares es extremadamente alta.
Una encuesta de 40 casos reportó las siguientes frecuencias.
| Hallazgos oftálmicos | Frecuencia |
|---|---|
| Hipoplasia del nervio óptico | 95% |
| Microftalmia | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
Clásicamente es común en la población finlandesa. Se presenta con hipotonía neonatal, debilidad muscular de moderada a grave, discapacidad intelectual grave y epilepsia. El fenotipo sistémico varía mucho entre individuos.
Los hallazgos oftalmológicos incluyen catarata juvenil, miopía progresiva, desprendimiento de retina, atrofia retiniana, hipoplasia y atrofia del nervio óptico, estrabismo y glaucoma congénito. En un estudio de 20 pacientes finlandeses, se observó el llamado “VEP gigante” (amplitud gigante) en los potenciales evocados visuales (VEP) en aproximadamente el 75%, junto con lesiones cerebrales que reflejan la corteza en empedrado, y se considera de alto valor diagnóstico [4].
Es causado por una microdeleción de 17p13.3 que incluye la mutación LIS1. Se presenta con discapacidad intelectual y rasgos faciales característicos (microcefalia, frente alta, hundimiento bitemporal, filtrum largo, micrognatia). Pueden asociarse cardiopatía congénita y onfalocele. Los hallazgos oftalmológicos incluyen microcórnea y ptosis. Además, se ha descrito retinopatía periférica proliferativa (PPR) similar a la ROP en niños con síndrome de Miller-Dieker, y se han reportado casos que requieren fotocoagulación con láser o vitrectomía con preservación del cristalino. Incluso en la lisencefalia tipo 1, se recomienda realizar un examen detallado del fondo de ojo temprano en casos diagnosticados definitivamente con síndrome de Miller-Dieker [6].
La tubulinopatía relacionada con TUBA1A es un trastorno autosómico dominante. Las mutaciones de novo causan malformaciones cerebrales que incluyen lisencefalia, microcefalia, retraso del desarrollo y epilepsia.
Los informes de casos han identificado persistencia del vítreo primario (PFV) bilateral, hipoplasia del nervio óptico, hemorragia vítrea y áreas retinianas avasculares periféricas en niños con mutaciones en TUBA1A. Estos hallazgos se superponen con las características oftálmicas de la lisencefalia tipo 2, y se recomienda una evaluación oftalmológica completa que incluya angiografía con fluoresceína en los niños afectados [5].
La distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD) es conocida como un tipo común en la población japonesa. Es causada por mutaciones en el gen de la fukutina y se clasifica como lisencefalia tipo 2. Aunque es más leve que el WWS, puede presentar hallazgos oculares, por lo que se recomiendan exámenes oftalmológicos regulares.
Con la generalización de los secuenciadores de próxima generación (NGS) y el análisis del exoma, se está acelerando la identificación de los genes causantes de la lisencefalia. Además de la clasificación fenotípica tradicional, se está haciendo posible una clasificación más precisa basada en el genotipo. Se espera que esto mejore la precisión de la predicción de riesgos de complicaciones oftálmicas y la evaluación del pronóstico.
Se está aclarando la asociación entre las mutaciones en los grupos de genes de tubulina (TUBA1A, TUBB3, TUBB2B, etc.) y las malformaciones de la corteza cerebral y las anomalías del movimiento ocular. Estos hallazgos pueden servir como base para el desarrollo futuro de terapias dirigidas moleculares.
Se está estudiando la efectividad de los programas de intervención visual temprana para niños con lisencefalia complicada con discapacidad visual cortical (CVI). Los enfoques que maximizan la función visual residual, como los ajustes ambientales y el uso de dispositivos con retroiluminación, están atrayendo la atención. La CVI es la causa más común de discapacidad visual infantil en los países desarrollados, y muchos casos presentan malformaciones corticales subyacentes (lisencefalia, paquigiria, polimicrogiria, etc.). El establecimiento de métodos de evaluación estandarizados y la acumulación de ensayos controlados aleatorizados son desafíos futuros [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
