Lissencephaly (sindrom otak halus) adalah kelainan bawaan otak yang terjadi akibat gangguan migrasi sel saraf selama masa janin, sehingga pembentukan girus otak terganggu. Istilah ini berasal dari bahasa Yunani “lissos” (halus) dan “encephalus” (otak). Ditandai dengan tidak adanya girus (agyria) atau girus yang lebar (pachygyria).
Lissencephaly terutama merupakan penyakit genetik. Infeksi virus pada trimester pertama kehamilan dan insufisiensi aliran darah otak janin juga dapat menjadi penyebab. Gejala sistemik yang sering menyertai meliputi mikrosefali, epilepsi, kelainan wajah, kelainan anggota gerak, gangguan pertumbuhan, dan keterlambatan perkembangan psikomotor.
Kelainan mata ditemukan pada semua jenis lissencephaly, tetapi tipe 2 (cobblestone) menunjukkan temuan yang lebih parah dan beragam. Artikel ini menguraikan temuan oftalmologis berdasarkan jenis penyakit.
Lissencephaly adalah penyakit langka, dan laporan prevalensi yang akurat terbatas. Penelitian sistematis tentang angka kejadian temuan oftalmologis juga sedikit. Dengan meluasnya tes genetik, kasus yang terdiagnosis cenderung meningkat.
Sebagian besar kelainan mata yang terkait dengan lissencephaly bersifat kongenital dan ditemukan pada masa bayi. Karena disertai keterlambatan perkembangan psikomotorik berat, anak sulit mengeluhkan gejala.
Gejala yang mudah dikenali oleh orang tua adalah sebagai berikut:
Temuan oftalmologis sangat berbeda antara tipe 1 dan tipe 2.
Tipe 1
Kelainan VEP: Penurunan amplitudo dan pemanjangan latensi pada potensial bangkitan visual.
Buta kortikal: Disebabkan oleh gangguan perkembangan lobus oksipital.
Hipoplasia saraf optik: Diamati sebagai pengecilan diskus optikus.
Hipoplasia makula: Perkembangan struktur fovea sentral yang tidak sempurna.
Atrofi saraf optik: Mencerminkan kerusakan saraf optik progresif.
Strabismus: Eso- atau eksotropia. Umum pada anak dengan keterlambatan perkembangan.
Tipe 2
Mikroftalmia: Keterbelakangan pertumbuhan seluruh bola mata. Sering ditemukan.
Persistent fetal vasculature (PFV): Sisa struktur embrionik vitreus.
Displasia retina: Kelainan struktural retina. Kadang disertai ablasi retina.
Koloboma: Defek kongenital pada iris, retina, dan saraf optik.
Glaukoma kongenital dan kelainan sudut bilik mata depan: Kelainan segmen anterior dengan peningkatan tekanan intraokular.
Katarak: Kekeruhan lensa kongenital.
Pada tipe 2, temuan-temuan ini sering terjadi bersamaan. Hipoplasia saraf optik adalah temuan umum yang sering ditemukan pada tipe 1 dan tipe 2. Sebuah studi retrospektif pada 20 anak dengan lissensefali melaporkan bahwa sekitar 67% pada tipe 1 dan 100% pada tipe 2 memiliki beberapa kelainan oftalmologis [1].
Tipe 1 disebabkan oleh migrasi sel saraf yang kurang (under-migration) dan terutama mencerminkan gangguan pada korteks serebral. Tipe 2 disebabkan oleh migrasi sel saraf yang berlebihan (over-migration) dan memengaruhi secara luas tidak hanya otak tetapi juga perkembangan mata, sehingga menimbulkan berbagai temuan dari segmen anterior hingga posterior mata.
Lissencephali terutama disebabkan oleh mutasi genetik. Berdasarkan fenotipe, dibagi menjadi tipe 1 dan tipe 2, namun seiring kemajuan analisis genetik, klasifikasi berdasarkan gen penyebab dianggap lebih akurat.
Tipe 2 sangat terkait dengan distrofi otot kongenital (CMD). Tiga penyakit berikut adalah yang paling representatif.
Diagnosis lissencephaly dikonfirmasi dengan pencitraan otak. Evaluasi oftalmologis dilakukan sejak dini sebagai bagian dari manajemen sistemik.
Jika didiagnosis lissensefali, dilakukan evaluasi mata berikut:
Tidak ada pengobatan kuratif untuk lissencephaly itu sendiri. Untuk kelainan oftalmologis, terapi simtomatik dilakukan sesuai dengan temuan masing-masing.
Jika terdapat kelainan refraksi yang signifikan, diberikan resep kacamata. Stimulasi visual dimaksimalkan untuk mendorong penggunaan fungsi visual yang tersisa.
Strabismus sering ditemukan pada anak dengan keterlambatan perkembangan. Operasi dipertimbangkan ketika ketajaman visual membaik ke tingkat fiksasi dan penglihatan mengikuti, dan sudut strabismus stabil. Operasi kadang dilakukan pada kasus dengan penglihatan buruk karena alasan psikososial.
Jika disertai glaukoma kongenital, diperlukan kontrol tekanan intraokular. Penanganan dilakukan dengan obat tetes mata atau operasi (seperti trabekulotomi).
Katarak kongenital yang mengenai sumbu visual merupakan indikasi untuk operasi dini. Untuk mencegah ambliopia, intervensi dilakukan sedini mungkin.
Epilepsi sering menyertai lissensefali. Pemilihan obat antiepilepsi yang tepat merupakan dasar manajemen sistemik. Pada tipe Fukuyama, dilaporkan bahwa terapi steroid memperbaiki fungsi motorik pada fase progresif.
Sebagian besar kelainan mata pada lissencephali bersifat kongenital dan struktural, sehingga perbaikan penglihatan yang signifikan seringkali sulit. Namun, koreksi refraksi, operasi strabismus, dan manajemen glaukoma dapat memaksimalkan fungsi visual yang tersisa. Dukungan visual dan rehabilitasi dini sangat penting.
Patofisiologi dasar lissencephali adalah gangguan migrasi neuron. Selama perkembangan otak, sel prekursor neuron bermigrasi dari zona ventrikel menuju permukaan korteks serebral. Gangguan migrasi ini menghambat pembentukan girus otak yang normal.
WWS adalah yang paling berat di antara tiga CMD terkait. Disertai malformasi serebelum, ensefalokel oksipital, hidrosefalus kongenital, dan disabilitas intelektual berat. Bibir sumbing, kriptorkismus, dan anus imperforata juga dilaporkan. Frekuensi kelainan oftalmologis sangat tinggi.
Dalam survei terhadap 40 kasus, frekuensi berikut dilaporkan.
| Temuan oftalmologis | Frekuensi |
|---|---|
| Hipoplasia saraf optik | 95% |
| Mikroftalmia | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
Secara klasik, sering terjadi pada populasi Finlandia. Menunjukkan hipotonia neonatal, kelemahan otot sedang hingga berat, disabilitas intelektual berat, dan epilepsi. Fenotip sistemik sangat bervariasi antar individu.
Temuan oftalmologis meliputi katarak juvenil, miopia progresif, ablasi retina, atrofi retina, hipoplasia dan atrofi saraf optik, strabismus, dan glaukoma kongenital. Dalam studi pada 20 orang Finlandia, bersama dengan lesi serebral yang mencerminkan korteks berbatu, apa yang disebut “giant VEP” (amplitudo raksasa) pada potensial bangkitan visual (VEP) ditemukan pada sekitar 75%, dan dianggap memiliki nilai diagnostik tinggi [4].
Disebabkan oleh mikrodelesi 17p13.3 yang melibatkan mutasi LIS1. Menunjukkan disabilitas intelektual dan fitur wajah khas (mikrosefali, dahi tinggi, atrofi temporal bilateral, filtrum panjang, mikrognatia). Dapat disertai penyakit jantung kongenital dan hernia umbilikalis. Secara oftalmologis, telah dilaporkan mikrokornea dan ptosis. Selain itu, retinopati perifer proliferatif mirip ROP (PPR) telah dideskripsikan pada anak dengan sindrom Miller-Dieker, dengan kasus yang memerlukan fotokoagulasi laser atau vitrektomi dengan preservasi lensa. Disarankan untuk melakukan pemeriksaan fundus detail awal pada kasus yang didiagnosis pasti sebagai sindrom Miller-Dieker meskipun dengan lissensefali tipe 1 [6].
TUBA1A-related tubulinopathy adalah penyakit dominan autosomal. Mutasi de novo menyebabkan malformasi otak termasuk lissencephaly, mikrosefali, keterlambatan perkembangan, dan epilepsi.
Laporan kasus menunjukkan bahwa anak dengan mutasi TUBA1A memiliki persistent fetal vasculature (PFV) bilateral, hipoplasia saraf optik, perdarahan vitreus, dan area avaskular retina perifer. Temuan ini serupa dengan karakteristik oftalmik lissencephaly tipe 2, dan evaluasi oftalmik menyeluruh termasuk angiografi fluorescein direkomendasikan pada anak dengan mutasi TUBA1A [5].
Distrofi otot kongenital Fukuyama (FCMD) dikenal sebagai tipe penyakit yang umum pada orang Jepang. Disebabkan oleh mutasi gen fukutin, dan diklasifikasikan sebagai lissencephaly tipe 2. Meskipun lebih ringan dari WWS, dapat disertai temuan oftalmik, sehingga pemeriksaan mata rutin direkomendasikan.
Dengan meluasnya penggunaan sekuensing generasi berikutnya (NGS) dan analisis eksom, identifikasi gen penyebab lissencephaly semakin cepat. Selain klasifikasi fenotipik tradisional, klasifikasi yang lebih presisi berdasarkan genotipe mulai dimungkinkan. Hal ini diharapkan dapat meningkatkan akurasi prediksi risiko komplikasi oftalmologis dan evaluasi prognosis.
Hubungan antara mutasi pada gen tubulin (seperti TUBA1A, TUBB3, TUBB2B) dengan malformasi korteks serebral dan gangguan gerakan mata semakin jelas. Pengetahuan ini dapat menjadi dasar pengembangan terapi target molekuler di masa depan.
Efektivitas program intervensi visual dini pada anak dengan lissencephaly yang disertai gangguan penglihatan kortikal (CVI) sedang diteliti. Pendekatan seperti modifikasi lingkungan dan penggunaan perangkat dengan lampu latar untuk memaksimalkan fungsi visual yang tersisa menjadi perhatian. CVI merupakan penyebab utama gangguan penglihatan pada anak di negara maju, dan sering terkait dengan malformasi kortikal seperti lissencephaly, pachygyria, dan polymicrogyria. Pengembangan alat penilaian standar dan akumulasi uji coba terkontrol acak menjadi tantangan di masa depan [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
