Não cuộn não (lissencephaly) là một dị tật bẩm sinh của não do rối loạn di chuyển tế bào thần kinh trong thời kỳ bào thai, dẫn đến suy giảm hình thành các hồi não. Từ nguyên bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “lissos” (trơn nhẵn) và “encephalus” (não). Đặc trưng bởi không có hồi não (agyria) hoặc hồi não rộng (pachygyria).
Bệnh não trơn (Lissencephaly) chủ yếu là bệnh di truyền. Nhiễm virus trong ba tháng đầu thai kỳ và thiếu máu não thai nhi cũng có thể là nguyên nhân. Các triệu chứng toàn thân thường đi kèm bao gồm đầu nhỏ, động kinh, bất thường khuôn mặt, dị dạng chi, chậm phát triển và chậm phát triển tâm thần vận động.
Các bất thường về mắt được thấy ở tất cả các loại não nhẵn, nhưng loại 2 (dạng đá cuội) biểu hiện các dấu hiệu nặng hơn và đa dạng hơn. Bài viết này trình bày tổng quan các dấu hiệu nhãn khoa theo từng loại bệnh.
Não nhẵn là bệnh hiếm gặp, các báo cáo về tỷ lệ mắc chính xác còn hạn chế. Các nghiên cứu có hệ thống về tỷ lệ xuất hiện dấu hiệu nhãn khoa cũng ít. Với sự phổ biến của xét nghiệm di truyền, số ca được chẩn đoán đang có xu hướng tăng.
Hầu hết các bất thường về mắt liên quan đến não nhẵn là bẩm sinh và được phát hiện ở giai đoạn sơ sinh. Vì kèm theo chậm phát triển tâm thần vận động nặng, trẻ khó có thể kêu ca triệu chứng.
Các triệu chứng mà phụ huynh dễ nhận thấy bao gồm:
Các dấu hiệu nhãn khoa khác biệt đáng kể giữa type 1 và type 2.
Type 1
Bất thường VEP: Giảm biên độ và kéo dài thời gian tiềm tàng trên điện thế gợi thị giác.
Mù vỏ não: Do rối loạn phát triển thùy chẩm.
Giảm sản thần kinh thị giác: Quan sát thấy đĩa thị giác nhỏ hơn.
Giảm sản hoàng điểm: Cấu trúc hố trung tâm của hoàng điểm kém phát triển.
Teo thần kinh thị giác: Phản ánh tổn thương thần kinh thị giác tiến triển.
Lác: Lác trong hoặc lác ngoài. Thường gặp ở trẻ chậm phát triển.
Loại 2
Nhãn cầu nhỏ: Toàn bộ nhãn cầu kém phát triển. Thường gặp.
Tồn tại thể thủy tinh nguyên thủy (PFV): Cấu trúc phôi thai của thể thủy tinh còn sót lại.
Loạn sản võng mạc: Bất thường cấu trúc võng mạc. Có thể kèm bong võng mạc.
U nhú: Khuyết tật bẩm sinh ở mống mắt, võng mạc và thần kinh thị giác.
Glôcôm bẩm sinh và bất thường góc tiền phòng: Bất thường đoạn trước kèm tăng nhãn áp.
Đục thủy tinh thể: Đục thể thủy tinh bẩm sinh.
Ở type 2, các dấu hiệu này thường kết hợp với nhau. Thiểu sản thần kinh thị giác là dấu hiệu chung thường gặp ở cả type 1 và type 2. Một nghiên cứu hồi cứu trên 20 trẻ mắc chứng không não cuộn cho thấy khoảng 67% ở type 1 và 100% ở type 2 có một số bất thường về mắt [1].
Loại 1 do sự di chuyển không đủ của tế bào thần kinh (under-migration) và chủ yếu phản ánh tổn thương vỏ não. Loại 2 do sự di chuyển quá mức của tế bào thần kinh (over-migration) và ảnh hưởng rộng rãi không chỉ đến não mà còn đến sự phát triển của mắt, dẫn đến nhiều biểu hiện từ phần trước đến phần sau của mắt.
Bệnh não nhẵn chủ yếu do đột biến gen. Dựa trên kiểu hình, được chia thành loại 1 và loại 2, nhưng với sự tiến bộ của phân tích gen, phân loại theo gen gây bệnh được coi là chính xác hơn.
Loại 2 có liên quan chặt chẽ với chứng loạn dưỡng cơ bẩm sinh (CMD). Ba bệnh sau đây là điển hình nhất.
Chẩn đoán não nhẵn được xác nhận bằng hình ảnh não. Đánh giá nhãn khoa nên được thực hiện sớm như một phần của quản lý toàn thân.
Khi được chẩn đoán não nhẵn, thực hiện đánh giá mắt sau:
Không có phương pháp điều trị triệt để cho chứng não nhẵn. Đối với các bất thường về mắt, điều trị triệu chứng được thực hiện dựa trên từng phát hiện cụ thể.
Nếu có tật khúc xạ đáng kể, sẽ được kính đeo mắt. Kích thích thị giác được tối đa hóa để khuyến khích sử dụng chức năng thị giác còn lại.
Lác thường gặp ở trẻ chậm phát triển. Phẫu thuật được xem xét khi thị lực cải thiện đến mức cố định và theo dõi, và góc lác ổn định. Phẫu thuật có thể được thực hiện ngay cả ở những trường hợp thị lực kém vì lý do tâm lý xã hội.
Khi có kèm glôcôm bẩm sinh, cần kiểm soát nhãn áp. Điều trị bằng thuốc nhỏ mắt hoặc phẫu thuật (như mở bè củng giác mạc).
Đục thủy tinh thể bẩm sinh ảnh hưởng đến trục thị giác là chỉ định phẫu thuật sớm. Để phòng ngừa nhược thị, cần can thiệp càng sớm càng tốt.
Động kinh thường đi kèm với não nhẵn. Lựa chọn thuốc chống động kinh phù hợp là nền tảng của quản lý toàn thân. Ở thể Fukuyama, có báo cáo rằng liệu pháp steroid cải thiện chức năng vận động ở giai đoạn tiến triển.
Hầu hết các bất thường về mắt trong chứng não trơn là bẩm sinh và cấu trúc, do đó khó cải thiện thị lực đáng kể. Tuy nhiên, chỉnh khúc xạ, phẫu thuật lác và quản lý glôcôm có thể tối đa hóa chức năng thị giác còn lại. Hỗ trợ thị giác và phục hồi chức năng sớm rất quan trọng.
Sinh lý bệnh cơ bản của chứng não trơn là rối loạn di chuyển tế bào thần kinh. Trong quá trình phát triển não, các tế bào tiền thân thần kinh di chuyển từ vùng não thất lên bề mặt vỏ não. Sự gián đoạn di chuyển này ngăn cản sự hình thành hồi não bình thường.
WWS là nặng nhất trong ba CMD liên quan. Kèm dị dạng tiểu não, thoát vị não vùng chẩm, não úng thủy bẩm sinh và khuyết tật trí tuệ nặng. Sứt môi, tinh hoàn ẩn và hậu môn không thủng cũng được báo cáo. Tần suất bất thường mắt rất cao.
Trong một khảo sát 40 ca, các tần suất sau đã được báo cáo.
| Dấu hiệu nhãn khoa | Tần suất |
|---|---|
| Thiểu sản thần kinh thị giác | 95% |
| Nhãn cầu nhỏ | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
Kinh điển, thường gặp ở người Phần Lan. Biểu hiện giảm trương lực cơ sơ sinh, yếu cơ mức độ trung bình đến nặng, khuyết tật trí tuệ nặng và động kinh. Kiểu hình toàn thân rất khác nhau giữa các cá thể.
Các dấu hiệu nhãn khoa bao gồm đục thủy tinh thể ở người trẻ, cận thị tiến triển, bong võng mạc, teo võng mạc, giảm sản và teo thần kinh thị giác, lác và glôcôm bẩm sinh. Trong một nghiên cứu trên 20 người Phần Lan, cùng với tổn thương não phản ánh vỏ não dạng lát đá, cái gọi là “giant VEP” (biên độ khổng lồ) trên điện thế gợi thị giác (VEP) được tìm thấy ở khoảng 75% và được cho là có giá trị chẩn đoán cao [4].
Do vi mất đoạn 17p13.3 liên quan đến đột biến LIS1. Biểu hiện khuyết tật trí tuệ và các đặc điểm khuôn mặt điển hình (đầu nhỏ, trán cao, teo thái dương hai bên, nhân trung dài, hàm nhỏ). Có thể kèm theo bệnh tim bẩm sinh và thoát vị rốn. Về nhãn khoa, đã có báo cáo về vi giác mạc và sụp mi. Ngoài ra, bệnh võng mạc ngoại vi tăng sinh giống ROP (PPR) đã được mô tả ở trẻ mắc hội chứng Miller-Dieker, với các trường hợp cần quang đông laser hoặc cắt dịch kính bảo tồn thể thủy tinh. Khuyến cáo nên khám đáy mắt chi tiết sớm ở các trường hợp được chẩn đoán xác định hội chứng Miller-Dieker ngay cả khi có não nhẵn type 1 [6].
Rối loạn vi ống liên quan đến TUBA1A là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Đột biến de novo gây dị dạng não bao gồm não nhẵn, đầu nhỏ, chậm phát triển và động kinh.
Báo cáo ca bệnh cho thấy trẻ có đột biến TUBA1A có bệnh thể thủy tinh nguyên thủy tồn tại (PFV) hai bên, giảm sản thần kinh thị giác, xuất huyết dịch kính và vùng vô mạch võng mạc ngoại vi. Các phát hiện này tương tự đặc điểm nhãn khoa của não nhẵn type 2, và khuyến cáo đánh giá nhãn khoa toàn diện bao gồm chụp mạch huỳnh quang ở trẻ có đột biến TUBA1A [5].
Loạn dưỡng cơ bẩm sinh Fukuyama (FCMD) được biết đến là thể bệnh phổ biến ở người Nhật. Nguyên nhân do đột biến gen fukutin, được phân loại là não nhẵn type 2. Mặc dù nhẹ hơn WWS, nhưng có thể kèm theo các phát hiện nhãn khoa, do đó khuyến cáo khám mắt định kỳ.
Với sự phổ biến của giải trình tự thế hệ mới (NGS) và phân tích exome, việc xác định các gen gây bệnh não nhẵn đang được đẩy nhanh. Ngoài phân loại kiểu hình truyền thống, phân loại chính xác hơn dựa trên kiểu gen đang trở nên khả thi. Điều này được kỳ vọng sẽ cải thiện độ chính xác trong dự đoán nguy cơ biến chứng nhãn khoa và đánh giá tiên lượng.
Mối liên quan giữa đột biến các gen tubulin (như TUBA1A, TUBB3, TUBB2B) với dị dạng vỏ não và rối loạn vận động mắt đang dần được làm rõ. Những hiểu biết này có thể là nền tảng cho sự phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử trong tương lai.
Hiệu quả của các chương trình can thiệp thị giác sớm cho trẻ mắc chứng không hồi não (lissencephaly) kèm rối loạn thị giác vỏ não (CVI) đang được nghiên cứu. Các phương pháp như điều chỉnh môi trường và sử dụng thiết bị có đèn nền để tối đa hóa chức năng thị giác còn lại đang được chú ý. CVI là nguyên nhân hàng đầu gây suy giảm thị lực ở trẻ em tại các nước phát triển, thường liên quan đến dị dạng vỏ não như không hồi não, hồi não dày và đa hồi não nhỏ. Việc thiết lập các công cụ đánh giá chuẩn hóa và tích lũy các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng là thách thức trong tương lai [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
