La lissencéphalie est une malformation cérébrale congénitale due à un trouble de la migration neuronale pendant la période fœtale, entraînant une altération de la formation des circonvolutions cérébrales. Le terme vient du grec « lissos » (lisse) et « encephalus » (cerveau). Elle se caractérise par une absence de circonvolutions (agyrie) ou des circonvolutions larges (pachygyrie).
La lissencéphalie est principalement une maladie génétique. Les infections virales au premier trimestre de la grossesse et l’insuffisance du flux sanguin cérébral fœtal peuvent également en être la cause. Les symptômes systémiques comprennent fréquemment une microcéphalie, une épilepsie, des anomalies faciales, des malformations des membres, un retard de croissance et un retard du développement psychomoteur.
Les anomalies oculaires sont observées dans tous les types de lissencéphalie, mais le type 2 (en pavé) présente des manifestations plus sévères et variées. Cet article décrit les signes oculaires selon le type de lissencéphalie.
QÀ quel point la lissencéphalie est-elle une maladie rare ?
A
La lissencéphalie est une maladie rare, et les rapports de prévalence précise sont limités. Peu d’études ont systématiquement examiné l’incidence des signes oculaires. Le nombre de cas diagnostiqués augmente avec la généralisation des tests génétiques.
La plupart des anomalies oculaires associées à la lissencéphalie sont congénitales et découvertes pendant la petite enfance. En raison d’un retard psychomoteur sévère, il est difficile pour l’enfant de signaler les symptômes.
Les symptômes que les parents remarquent facilement sont les suivants.
Dans le type 2, ces signes sont souvent associés. L’hypoplasie du nerf optique est une constatation fréquente dans les types 1 et 2. Une étude rétrospective portant sur 20 enfants atteints de lissencéphalie a rapporté des anomalies ophtalmologiques dans environ 67 % des cas de type 1 et 100 % des cas de type 2 [1].
QPourquoi la sévérité des signes oculaires diffère-t-elle entre le type 1 et le type 2 ?
A
Le type 1 est dû à une migration insuffisante des neurones (under-migration) et reflète principalement des anomalies du cortex cérébral. Le type 2 est causé par une migration excessive des neurones (over-migration) et affecte largement non seulement le cerveau mais aussi le développement oculaire, entraînant des manifestations variées de la partie antérieure à la partie postérieure de l’œil.
La lissencéphalie est principalement due à des mutations génétiques. Elle est classée en types 1 et 2 selon le phénotype, mais avec les progrès de l’analyse génétique, une classification basée sur les gènes responsables est considérée comme plus précise.
Mutation du gène LIS1 : le gène responsable le plus représentatif. Associé à la lissencéphalie de type 1 isolée.
Syndrome de Miller-Dieker : syndrome de gènes contigus dû à une microdélétion du chromosome 17p13.3 incluant LIS1. Présente des anomalies faciales caractéristiques.
Le type 2 est fortement associé à la dystrophie musculaire congénitale (DMC). Les trois maladies suivantes sont représentatives.
Syndrome de Walker-Warburg (WWS) : la forme la plus fréquente et la plus grave. La plupart des enfants atteints décèdent avant l’âge de 3 ans.
Dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama (FCMD) : due à une mutation du gène de la fukutine. Fréquente chez les Japonais. Moins sévère que le WWS.
Maladie muscle-œil-cerveau (MEB) : classiquement fréquente chez les Finlandais. Entraîne des handicaps modérés à sévères.
Mutation TUBA1A : maladie autosomique dominante causée par une mutation de novo de la tubuline alpha-A, entraînant diverses malformations cérébrales dont la lissencéphalie. Des cas présentant des signes oculaires similaires au type 2 ont été rapportés.
Le diagnostic de lissencéphalie est confirmé par imagerie cérébrale. L’évaluation ophtalmologique est réalisée précocement dans le cadre de la prise en charge globale.
IRM : C’est l’examen le plus important pour visualiser l’absence de circonvolutions, la pachygyrie et l’aspect en pavé. Elle permet également d’évaluer les malformations cérébelleuses, la ventriculomégalie et l’encéphalocèle.
Analyse génétique : Identification de mutations dans les gènes associés tels que LIS1, la fukutine et TUBA1A. Essentielle pour le diagnostic définitif et l’évaluation du pronostic.
Examen du fond d’œil : vérification de l’hypoplasie du nerf optique, de l’atrophie optique, de l’hypoplasie maculaire, de la dysplasie rétinienne et du colobome.
Il n’existe pas de traitement curatif pour la lissencéphalie elle-même. Pour les anomalies ophtalmiques, un traitement symptomatique est effectué en fonction des observations individuelles.
En cas d’erreur de réfraction significative, une prescription de lunettes est effectuée. Cela maximise la stimulation visuelle et encourage l’utilisation de la fonction visuelle résiduelle.
Le strabisme est fréquent chez les enfants présentant un retard de développement. La chirurgie est envisagée lorsque l’acuité visuelle s’améliore au niveau de la fixation et du suivi, et que l’angle de strabisme est stable. Pour des raisons psychosociales, la chirurgie peut également être réalisée même en cas de mauvaise acuité visuelle.
En cas de glaucome congénital associé, un contrôle de la pression intraoculaire est nécessaire. Il est traité par des collyres ou une chirurgie (comme la trabéculotomie).
La cataracte congénitale obstruant l’axe visuel nécessite une chirurgie précoce. Une intervention aussi rapide que possible est indiquée pour prévenir l’amblyopie.
L’épilepsie est fréquemment associée à la lissencéphalie. Le choix approprié d’un médicament antiépileptique est fondamental pour la prise en charge générale. Dans le type Fukuyama, la corticothérapie améliorerait la fonction motrice au stade progressif.
QPeut-on espérer une amélioration de la vision ?
A
La plupart des anomalies ophtalmologiques de la lissencéphalie sont congénitales et structurelles, et une amélioration significative de la vision est souvent difficile. Cependant, la correction des erreurs de réfraction, la chirurgie du strabisme et la gestion du glaucome peuvent maximiser l’utilisation de la fonction visuelle résiduelle. Un soutien visuel et une réadaptation précoces sont importants.
La pathologie fondamentale de la lissencéphalie est un trouble de la migration neuronale. Au cours du développement cérébral, les cellules progénitrices neuronales migrent de la zone ventriculaire vers la surface du cortex cérébral. Lorsque cette migration est perturbée, la formation normale des circonvolutions cérébrales est entravée.
Type 1 (défaut de migration) : Les neurones n’atteignent pas la surface corticale et forment un cortex épais à 4 couches. Le produit du gène LIS1 régule la dynamique des microtubules ; sa mutation inhibe la migration cellulaire.
Type 2 (migration excessive) : Les neurones migrent excessivement au-delà de la membrane basale, donnant un aspect pavé irrégulier à la surface cérébrale. La cause principale est une glycosylation anormale de la membrane basale (dystroglycanopathie).
Le WWS est le plus sévère des trois CMD associés. Il s’accompagne de malformations cérébelleuses, d’encéphalocèle occipitale, d’hydrocéphalie congénitale et de déficience intellectuelle sévère. Des fentes labiopalatines, une cryptorchidie et une imperforation anale ont également été rapportées. La fréquence des anomalies oculaires est très élevée.
Une étude portant sur 40 cas a rapporté les fréquences suivantes.
Classiquement, elle est fréquente chez les personnes d’origine finlandaise. Elle se manifeste par une hypotonie néonatale, une faiblesse musculaire modérée à sévère, un handicap intellectuel sévère et une épilepsie. Le phénotype systémique varie considérablement d’un individu à l’autre.
Les signes ophtalmologiques comprennent la cataracte juvénile, la myopie progressive, le décollement de rétine, l’atrophie rétinienne, l’hypoplasie et l’atrophie du nerf optique, le strabisme et le glaucome congénital. Dans une étude portant sur 20 patients finlandais, environ 75 % présentaient des potentiels évoqués visuels (PEV) dits « géants » (amplitude élevée), associés à des lésions cérébrales reflétant un cortex pavimenteux, ce qui est considéré comme ayant une valeur diagnostique élevée [4].
Causée par une microdélétion en 17p13.3 incluant la mutation LIS1. Elle se manifeste par une déficience intellectuelle et des traits faciaux caractéristiques (microcéphalie, front haut, atrophie temporale bilatérale, philtrum long, micrognathie). Des cardiopathies congénitales et des hernies ombilicales peuvent également être associées. Sur le plan ophtalmologique, une microcornée et un ptosis ont été rapportés. De plus, une rétinopathie périphérique proliférante (PPR) de type ROP a été décrite chez les enfants atteints du syndrome de Miller-Dieker, et des cas ayant nécessité une photocoagulation au laser ou une vitrectomie avec préservation du cristallin ont été rapportés. Même en cas de lissencéphalie de type 1, un examen détaillé du fond d’œil précoce est recommandé pour les patients diagnostiqués avec le syndrome de Miller-Dieker [6].
La tubulinopathie liée à TUBA1A est une maladie autosomique dominante. Les mutations de novo provoquent des malformations cérébrales incluant la lissencéphalie, une microcéphalie, un retard de développement et une épilepsie.
Dans les rapports de cas, les enfants porteurs d’une mutation TUBA1A présentent une persistance du vitré primitif hyperplasique bilatérale (PFV), une hypoplasie du nerf optique, une hémorragie vitréenne et des zones avasculaires rétiniennes périphériques. Ces observations sont communes aux caractéristiques ophtalmologiques de la lissencéphalie de type 2, et une évaluation ophtalmologique complète incluant une angiographie à la fluorescéine est recommandée chez les enfants atteints de mutation TUBA1A [5].
QQuelle est la maladie associée à la lissencéphalie la plus fréquente au Japon ?
A
La dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama (FCMD) est connue comme une forme fréquente chez les Japonais. Causée par une mutation du gène fukutine, elle est classée dans la lissencéphalie de type 2. Bien que moins sévère que le syndrome de Walker-Warburg, elle peut s’accompagner de manifestations ophtalmologiques, d’où la recommandation d’examens ophtalmologiques réguliers.
Avec la généralisation des séquenceurs de nouvelle génération (NGS) et de l’analyse de l’exome, l’identification des gènes responsables de la lissencéphalie s’accélère. En plus de la classification phénotypique traditionnelle, une classification plus précise basée sur le génotype devient possible. Cela devrait améliorer la précision de la prédiction des risques de complications ophtalmiques et de l’évaluation du pronostic.
Mécanismes moléculaires des troubles de la migration neuronale
Les liens entre les mutations des gènes de la tubuline (TUBA1A, TUBB3, TUBB2B, etc.) et les anomalies de la formation du cortex cérébral ainsi que les troubles des mouvements oculaires sont de plus en plus clairs. Ces connaissances pourraient servir de base au développement futur de thérapies ciblées moléculaires.
L’efficacité d’un programme d’intervention visuelle précoce pour les enfants atteints de lissencéphalie compliquée de déficience visuelle corticale (CVI) est étudiée. Les approches visant à maximiser la fonction visuelle résiduelle, telles que l’adaptation de l’environnement et l’utilisation de dispositifs rétroéclairés, attirent l’attention. La CVI est la cause la plus fréquente de déficience visuelle chez les enfants dans les pays développés, et de nombreux cas présentent des anomalies corticales sous-jacentes (lissencéphalie, pachygyrie, polymicrogyrie, etc.). L’établissement de méthodes d’évaluation standardisées et l’accumulation d’essais contrôlés randomisés sont des défis futurs [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
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Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
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