Die Lissenzephalie (Glattgehirn) ist eine angeborene Fehlbildung des Gehirns, die durch eine Störung der neuronalen Migration während der Embryonalentwicklung verursacht wird und die Bildung der Hirnwindungen beeinträchtigt. Der Begriff leitet sich aus dem Griechischen „lissos“ (glatt) und „encephalus“ (Gehirn) ab. Sie ist durch das Fehlen von Hirnwindungen (Agyrie) oder breite Windungen (Pachygyrie) gekennzeichnet.
Die Lissenzephalie ist hauptsächlich eine Erbkrankheit. Auch Virusinfektionen im ersten Schwangerschaftsdrittel und eine unzureichende Durchblutung des fetalen Gehirns können Ursachen sein. Systemische Symptome umfassen häufig Mikrozephalie, Epilepsie, Gesichtsanomalien, Gliedmaßenfehlbildungen, Wachstumsstörungen und psychomotorische Entwicklungsverzögerung.
Augenanomalien treten bei allen Formen der Lissenzephalie auf, jedoch sind sie bei Typ 2 (Pflasterstein) schwerwiegender und vielfältiger. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die ophthalmologischen Befunde je nach Subtyp.
Lissenzephalie ist eine seltene Erkrankung, und genaue Prävalenzangaben sind begrenzt. Es gibt nur wenige systematische Studien zur Häufigkeit ophthalmologischer Befunde. Mit der Verbreitung genetischer Tests nimmt die Zahl der diagnostizierten Fälle zu.
Die meisten mit Lissenzephalie assoziierten Augenanomalien sind angeboren und werden im Säuglingsalter entdeckt. Aufgrund schwerer psychomotorischer Entwicklungsverzögerung ist es für das Kind schwierig, Symptome zu äußern.
Die Symptome, die Eltern leicht bemerken, sind die folgenden.
Die ophthalmologischen Befunde unterscheiden sich zwischen Typ 1 und Typ 2 erheblich.
Typ 1
VEP-Anomalie : Verminderte Amplitude und verlängerte Latenz der visuell evozierten Potenziale.
Kortikale Blindheit : aufgrund einer Entwicklungsstörung des Okzipitallappens.
Optikushypoplasie : beobachtet als Verkleinerung der Papille.
Makulahypoplasie: Unvollständige Entwicklung der Fovea-struktur der Makula.
Optikusatrophie: Spiegelt eine fortschreitende Schädigung des Sehnervs wider.
Strabismus: Esotropie oder Exotropie. Häufig bei Kindern mit Entwicklungsverzögerung.
Typ 2
Mikrophthalmus: Unterentwicklung des gesamten Augapfels. Tritt häufig auf.
Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV): Persistenz embryonaler Glaskörperstrukturen.
Retinale Dysplasie : strukturelle Anomalie der Netzhaut. Kann mit einer Netzhautablösung einhergehen.
Kolobom : angeborener Defekt der Iris, Netzhaut oder des Sehnervs.
Angeborenes Glaukom und Kammerwinkelanomalie : Vorderabschnittsanomalie mit erhöhtem Augeninnendruck.
Katarakt : Angeborene Linsentrübung.
Bei Typ 2 treten diese Befunde häufig gemeinsam auf. Die Optikushypoplasie ist ein häufiger gemeinsamer Befund sowohl bei Typ 1 als auch bei Typ 2. Eine retrospektive Studie mit 20 Kindern mit Lissenzephalie berichtete, dass bei etwa 67 % der Typ-1- und 100 % der Typ-2-Fälle ophthalmologische Auffälligkeiten festgestellt wurden [1].
Typ 1 wird durch eine unzureichende Migration von Neuronen (Under-Migration) verursacht und spiegelt hauptsächlich Schäden der Großhirnrinde wider. Typ 2 wird durch eine übermäßige Migration von Neuronen (Over-Migration) verursacht und beeinträchtigt nicht nur das Gehirn, sondern auch die Augenentwicklung umfassend, was zu vielfältigen Befunden vom vorderen bis zum hinteren Augenabschnitt führt.
Lissenzephalie wird hauptsächlich durch Genmutationen verursacht. Sie wird phänotypisch in Typ 1 und Typ 2 unterteilt, aber mit Fortschritten in der genetischen Analyse gilt eine Klassifikation nach den ursächlichen Genen als genauer.
Typ 2 ist stark mit kongenitaler Muskeldystrophie (CMD) assoziiert. Die folgenden drei Erkrankungen sind repräsentativ.
Die Diagnose einer Lissenzephalie wird durch bildgebende Verfahren des Gehirns bestätigt. Die augenärztliche Untersuchung wird frühzeitig im Rahmen des Gesamtmanagements durchgeführt.
Bei Diagnose einer Lissenzephalie werden folgende augenärztliche Untersuchungen durchgeführt.
Es gibt keine kurative Behandlung für die Lissenzephalie selbst. Bei ophthalmologischen Anomalien wird eine symptomatische Behandlung entsprechend den individuellen Befunden durchgeführt.
Bei signifikantem Refraktionsfehler wird eine Brille verordnet. Dies maximiert die visuelle Stimulation und fördert die Nutzung der verbleibenden Sehfunktion.
Schielen tritt häufig bei Kindern mit Entwicklungsverzögerung auf. Eine Operation wird in Betracht gezogen, wenn sich die Sehschärfe auf das Niveau von Fixation und Folgebewegungen verbessert und der Schielwinkel stabil ist. Aus psychosozialen Gründen kann eine Operation auch bei schlechter Sehschärfe durchgeführt werden.
Bei begleitendem angeborenem Glaukom ist eine Kontrolle des Augeninnendrucks erforderlich. Die Behandlung erfolgt mit Augentropfen oder einer Operation (z. B. Trabekulotomie).
Eine angeborene Katarakt, die die Sehachse betrifft, ist eine Indikation für eine frühzeitige Operation. Zur Vorbeugung einer Amblyopie wird ein möglichst früher Eingriff angestrebt.
Epilepsie tritt häufig in Verbindung mit Lissenzephalie auf. Die Auswahl eines geeigneten Antiepileptikums ist die Grundlage der systemischen Behandlung. Beim Fukuyama-Typ wurde berichtet, dass eine Steroidtherapie die motorische Funktion im fortgeschrittenen Stadium verbessert.
Die meisten ophthalmologischen Anomalien der Lissenzephalie sind angeboren und strukturell, und eine deutliche Verbesserung des Sehvermögens ist oft schwierig. Durch Refraktionskorrektur, Schieloperation und Glaukommanagement kann jedoch die verbleibende Sehfunktion maximal genutzt werden. Frühzeitige Sehhilfe und Rehabilitation sind wichtig.
Die grundlegende Pathologie der Lissenzephalie ist eine Störung der neuronalen Migration. Während der Gehirnentwicklung wandern neuronale Vorläuferzellen von der Ventrikelzone zur Oberfläche der Großhirnrinde. Wenn diese Migration gestört ist, wird die normale Bildung der Hirnwindungen behindert.
Das WWS ist das schwerste der drei assoziierten CMD. Es geht mit Kleinhirnfehlbildungen, okzipitaler Enzephalozele, angeborenem Hydrozephalus und schwerer geistiger Behinderung einher. Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kryptorchismus und Analatresie wurden ebenfalls berichtet. Die Häufigkeit okulärer Anomalien ist sehr hoch.
Eine Untersuchung von 40 Fällen ergab folgende Häufigkeiten.
| Augenbefunde | Häufigkeit |
|---|---|
| Optikushypoplasie | 95% |
| Mikrophthalmie | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
Klassischerweise tritt sie häufig bei Personen finnischer Abstammung auf. Sie äußert sich in neonataler Muskelhypotonie, mittelschwerer bis schwerer Muskelschwäche, schwerer geistiger Behinderung und Epilepsie. Der systemische Phänotyp variiert stark zwischen den Individuen.
Zu den ophthalmologischen Befunden gehören juvenile Katarakt, progressive Myopie, Netzhautablösung, Netzhautatrophie, Optikushypoplasie und -atrophie, Strabismus und angeborenes Glaukom. In einer Studie mit 20 finnischen Patienten wurde bei etwa 75 % ein sogenanntes „Riesen-VEP“ (Riesenamplitude) im visuell evozierten Potenzial (VEP) zusammen mit Hirnläsionen, die eine Pflastersteinrinde widerspiegeln, festgestellt, was als hoher diagnostischer Wert angesehen wird [4].
Verursacht durch eine Mikrodeletion in 17p13.3, die die LIS1-Mutation einschließt. Sie äußert sich durch geistige Behinderung und charakteristische Gesichtszüge (Mikrozephalie, hohe Stirn, bilaterale temporale Atrophie, langes Philtrum, Mikrognathie). Angeborene Herzfehler und Nabelhernien können ebenfalls auftreten. Ophthalmologisch wurden Mikrokornea und Ptosis berichtet. Darüber hinaus wurde bei Kindern mit Miller-Dieker-Syndrom eine ROP-ähnliche proliferative periphere Retinopathie (PPR) beschrieben, und es wurden Fälle berichtet, die eine Laserphotokoagulation oder eine linsenschonende Vitrektomie erforderten. Auch bei Typ-1-Lissenzephalie wird eine frühzeitige detaillierte Fundusuntersuchung bei Patienten mit gesicherter Diagnose eines Miller-Dieker-Syndroms empfohlen [6].
Die TUBA1A-assoziierte Tubulinopathie ist eine autosomal-dominante Erkrankung. De-novo-Mutationen führen zu Hirnfehlbildungen einschließlich Lissenzephalie, Mikrozephalie, Entwicklungsverzögerung und Epilepsie.
In Fallberichten wurden bei Kindern mit TUBA1A-Mutation beidseitige persistierende hyperplastische primäre Glaskörper (PHPV), Optikushypoplasie, Glaskörperblutung und periphere avaskuläre Netzhautareale festgestellt. Diese Befunde ähneln den ophthalmologischen Merkmalen der Lissenzephalie Typ 2, und eine gründliche augenärztliche Untersuchung einschließlich Fluoreszenzangiographie wird bei betroffenen Kindern empfohlen [5].
Die Fukuyama-kongenitale Muskeldystrophie (FCMD) ist als häufige Form bei Japanern bekannt. Sie wird durch eine Fukutin-Genmutation verursacht und zur Lissenzephalie Typ 2 gezählt. Obwohl milder als WWS, kann sie mit Augenveränderungen einhergehen, daher werden regelmäßige augenärztliche Kontrollen empfohlen.
Durch die Verbreitung von Next-Generation-Sequencing (NGS) und Exom-Analyse wird die Identifizierung der Gene, die für die Lissenzephalie verantwortlich sind, beschleunigt. Neben der traditionellen phänotypischen Klassifikation wird eine genauere Klassifikation auf der Grundlage des Genotyps möglich. Dadurch wird eine verbesserte Genauigkeit bei der Risikovorhersage ophthalmologischer Komplikationen und der Prognosebewertung erwartet.
Die Zusammenhänge zwischen Mutationen in Tubulin-Genen (TUBA1A, TUBB3, TUBB2B usw.) und Fehlbildungen der Großhirnrinde sowie Augenbewegungsstörungen werden zunehmend deutlich. Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für die zukünftige Entwicklung molekularer zielgerichteter Therapien bilden.
Die Wirksamkeit eines frühen visuellen Interventionsprogramms für Kinder mit Lissenzephalie, die mit einer kortikalen Sehstörung (CVI) einhergeht, wird untersucht. Ansätze wie Umweltanpassungen und die Nutzung hintergrundbeleuchteter Geräte, um die verbleibende Sehfunktion zu maximieren, gewinnen an Aufmerksamkeit. CVI ist die häufigste Ursache für Sehbehinderungen bei Kindern in Industrieländern, und viele Fälle weisen zugrunde liegende kortikale Fehlbildungen (Lissenzephalie, Pachygrie, Polymikrogrie usw.) auf. Die Etablierung standardisierter Bewertungsmethoden und die Sammlung randomisierter kontrollierter Studien sind zukünftige Herausforderungen [7].
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