无脑回畸形相关的眼科表现

一目了然的要点

1. 与无脑回畸形相关的眼部表现

无脑回畸形（lissencephaly）是一种先天性脑畸形，由于胚胎期神经细胞迁移障碍导致脑回形成受阻。词源来自希腊语“lissos”（光滑）和“encephalus”（脑）。特征为脑回缺失（无脑回：agyria）或脑回增宽（厚脑回：pachygyria）。

无脑回畸形主要是一种遗传性疾病。妊娠早期病毒感染和胎儿脑血流不足也可能成为原因。全身症状常包括小头畸形、癫痫、面部异常、四肢畸形、生长障碍和精神运动发育迟缓。

眼部异常在所有类型的无脑回畸形中均可观察到，但2型（鹅卵石样）表现更为严重和多样。本文概述了各病型的眼部表现。

Q 无脑回畸形有多罕见？

无脑回畸形是一种罕见疾病，准确患病率的报告有限。系统调查眼部表现发生率的研究也很少。随着基因检测的普及，确诊病例呈增加趋势。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

无脑回畸形相关的眼部异常多为先天性，在婴儿期被发现。由于伴有严重的精神运动发育迟缓，患儿自身难以诉说症状。

照顾者容易注意到的症状如下。

视线不聚焦：由于皮质盲或视神经发育不全，观察到视觉反应缺失。
眼睛大小不对称或偏小：提示小眼球症。
白色瞳孔：见于白内障或永存原始玻璃体症（PFV）。
眼位偏斜：表现为内斜视或外斜视。
眼球震颤：照顾者可能注意到不自主的眼球摆动。

临床所见

眼科检查结果在1型和2型之间有很大差异。

1型

VEP异常：视觉诱发电位振幅降低、潜伏期延长。

皮质盲：由枕叶发育障碍引起。

视神经发育不全：表现为视盘变小。

黄斑发育不全：黄斑中心凹结构发育不良。

视神经萎缩：反映进行性视神经损伤。

斜视：内斜视或外斜视。常见于发育迟缓的儿童。

2型

小眼球症：整个眼球发育不全。频繁出现。

永存原始玻璃体症（PFV）：胚胎期玻璃体结构残留。

视网膜发育不良：视网膜结构异常。可能伴有视网膜脱离。

缺损：虹膜、视网膜或视神经的先天性缺损。

先天性青光眼/前房角异常：伴有眼压升高的眼前段异常。

白内障：先天性晶状体混浊。

在2型中，这些表现常合并出现。视神经发育不良是1型和2型中均常见的高频表现。一项针对20例无脑回畸形患儿的回顾性研究报告称，约67%的1型患者和100%的2型患者存在某种眼部异常[1]。

Q 为什么1型和2型的眼部表现严重程度不同？

1型由神经元迁移不足引起，主要反映大脑皮层的损伤。2型由神经元过度迁移引起，不仅影响大脑，还广泛影响眼球的发育，从前段到后段呈现多种表现。

3. 病因与风险因素

无脑回畸形主要由基因突变引起。根据表型大致分为1型和2型，但随着基因分析的进步，按致病基因分类更为准确。

1型（经典型）无脑回畸形的病因

LIS1基因突变：最具代表性的致病基因。与孤立性1型无脑回畸形相关。
米勒-迪克综合征：由包含LIS1的染色体17p13.3微缺失引起的邻接基因综合征。表现为特征性面容异常。

2型（鹅卵石样）无脑回畸形的病因

2型与先天性肌营养不良（CMD）密切相关。以下三种疾病具有代表性。

沃克-瓦尔堡综合征（WWS）：最常见且最严重的类型。许多患儿在3岁前死亡。
福山型先天性肌营养不良（FCMD）：由福山素基因突变引起。在日本人群中常见。比WWS轻。
肌-眼-脑病（MEB）：经典上在芬兰人群中常见。表现为中度至重度残疾。

其他相关基因

TUBA1A突变：由微管蛋白α-A的从头突变引起的常染色体显性遗传病，可导致包括无脑回畸形在内的多种脑畸形。已有报告显示出现类似2型眼部表现的病例。

4. 诊断与检查方法

无脑回畸形的诊断通过脑影像学检查确认。眼科评估应作为全身管理的一部分尽早进行。

脑影像学诊断

MRI：显示无脑回、巨脑回和鹅卵石样外观的最重要检查。同时评估小脑畸形、脑室扩大和脑膨出。

基因检测

基因分析：鉴定LIS1、fukutin、TUBA1A等相关基因突变。对确诊和预后预测至关重要。

眼科检查

诊断为无脑回畸形时，进行以下眼科评估。

裂隙灯显微镜检查：评估眼前节异常（小角膜、虹膜发育不全、白内障、彼得斯异常）。
眼底检查：确认视神经发育不全、视神经萎缩、黄斑发育不全、视网膜发育不良、缺损。
眼压测量：评估先天性青光眼。
超声检查：用于小眼球症的定量评估，以及PFV和视网膜脱离的显示。
视觉诱发电位（VEP）：视觉通路的功能评估。用于皮质盲的客观评估。
视网膜电图（ERG）：视网膜功能的客观评估。也用于感觉缺陷型眼震的鉴别。

5. 标准治疗方法

对于无脑回畸形本身，没有根治性治疗方法。对于眼部异常，根据具体表现进行对症治疗。

屈光矫正

如果存在明显的屈光不正，则配戴眼镜。这可以最大化视觉刺激，并促进残余视功能的利用。

斜视管理

斜视在发育迟缓儿童中很常见。当视力改善到固视和追随水平，且斜视角度稳定时，考虑手术。出于心理社会原因，即使在视力不良的情况下也可能进行手术。

青光眼管理

合并先天性青光眼时，需要控制眼压。可通过滴眼药或手术治疗（如小梁切开术）进行管理。

白内障手术

累及视轴的先天性白内障是早期手术的适应证。为预防弱视，应尽早干预。

癫痫管理

癫痫常合并无脑回畸形。选择合适的抗癫痫药物是全身管理的基础。据报道，福山型患者在进展期使用类固醇治疗可改善运动功能。

Q 视力改善可以期待吗？

无脑回畸形的眼部异常多为先天性和结构性的，大幅改善视力通常困难。但通过屈光矫正、斜视手术和青光眼管理，可以最大限度地利用残余视功能。早期视觉支持和康复非常重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

神经元迁移障碍与眼部发育

无脑回畸形的根本病理是神经元迁移障碍。在大脑发育过程中，神经前体细胞从脑室区向大脑皮层表面迁移。这一迁移受阻会妨碍正常的脑回形成。

1型（迁移不足型）：神经元无法到达皮质表面，形成厚4层结构的皮质。LIS1基因产物参与微管动力学调节，突变导致细胞迁移受阻。
2型（过度迁移型）：神经元过度迁移超过基底膜，脑表面呈现不规则的鹅卵石样外观。基底膜糖基化异常（肌营养不良蛋白聚糖病）是主要原因。

各综合征的病理生理

沃克-瓦尔堡综合征（WWS）

WWS是三种相关先天性肌营养不良中最严重的一种。伴有小脑畸形、枕部脑膨出、先天性脑积水和重度智力障碍。唇腭裂、隐睾和肛门闭锁也有报道。眼部异常的发生率极高。

一项40例的调查报道了以下频率。

眼科表现	频率
视神经发育不全	95%
小眼球症	94%
PFV	80%

前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）

日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。

眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。

肌-眼-脑病（MEB）

经典上多见于芬兰人群。表现为新生儿期肌张力低下、中至重度肌无力、重度智力障碍和癫痫。全身表型个体差异很大。

眼科表现包括青少年型白内障、进行性近视、视网膜脱离、视网膜萎缩、视神经发育不全和萎缩、斜视和先天性青光眼。在一项对20名芬兰患者的研究中，约75%的患者在视觉诱发电位（VEP）上出现所谓的“巨大VEP”（巨大振幅），同时伴有反映鹅卵石样皮质的脑部病变，被认为具有很高的诊断价值[4]。

米勒-迪克综合征

由包含LIS1突变的17p13.3微缺失引起。表现为智力障碍和特征性面容（小头畸形、高额头、双侧颞部凹陷、长人中、小下颌畸形）。可能合并先天性心脏病和脐疝。眼科表现包括小角膜和上睑下垂。此外，在米勒-迪克综合征患儿中已描述有类似ROP的增殖性周边视网膜病变（PPR），有病例需要激光光凝或保留晶状体的玻璃体切除术。即使为1型无脑回畸形，对于确诊为米勒-迪克综合征的病例，建议早期进行详细的眼底检查[6]。

TUBA1A突变与眼部表现

TUBA1A相关微管蛋白病是一种常染色体显性遗传病。新生突变可导致包括无脑回畸形在内的脑畸形、小头畸形、发育迟缓和癫痫。

病例报告显示，携带TUBA1A突变的儿童可出现双侧永存原始玻璃体增生症（PFV）、视神经发育不全、玻璃体出血和周边视网膜无血管区。这些表现与2型无脑回畸形的眼科特征重叠，建议对受累儿童进行包括荧光素眼底血管造影在内的全面眼科评估 [5]。

Q 日本最常见的无脑回畸形相关疾病是什么？

福山型先天性肌营养不良（FCMD）是日本人中常见的类型。由福山素基因突变引起，归类为2型无脑回畸形。虽然比WWS轻，但可能伴有眼部表现，因此建议定期进行眼科检查。

7. 最新研究与未来展望

基因诊断的进展

随着下一代测序仪（NGS）和外显子组分析的普及，无脑回畸形致病基因的鉴定正在加速。除了传统的表型分类外，基于基因型的更精确分类正逐渐成为可能。这有望提高眼科并发症风险预测和预后评估的准确性。

神经细胞迁移障碍的分子机制

微管蛋白基因群（TUBA1A、TUBB3、TUBB2B等）的突变与大脑皮质形成异常及眼球运动异常之间的关联正逐渐明确。这些发现可能成为未来分子靶向治疗开发的基础。

视觉康复

针对合并皮质视觉障碍（CVI）的无脑回畸形患儿的早期视觉干预方案的有效性正在研究中。环境调整和使用背光设备等方法，旨在最大化残余视觉功能，受到关注。CVI是发达国家儿童视觉障碍的最常见原因，许多病例伴有皮质发育异常（无脑回、厚脑回、多小脑回等）。建立标准化评估方法和积累随机对照试验是未来的课题[7]。

参考文献

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Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
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Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940