انعدام التلافيف (lissencephaly) هو تشوه خلقي في الدماغ ينتج عن اضطراب هجرة الخلايا العصبية خلال فترة الجنين، مما يؤدي إلى ضعف تكوين التلافيف الدماغية. أصل الكلمة من اليونانية “lissos” (أملس) و”encephalus” (دماغ). يتميز بغياب التلافيف (agyria) أو تلافيف عريضة (pachygyria).
انعدام التلافيف (Lissencephaly) هو مرض وراثي في الغالب. يمكن أن يحدث أيضًا بسبب عدوى فيروسية في الثلث الأول من الحمل أو نقص تدفق الدم إلى دماغ الجنين. تشمل الأعراض الجهازية الشائعة صغر الرأس، الصرع، تشوهات الوجه، تشوهات الأطراف، تأخر النمو، وتأخر النمو النفسي الحركي.
توجد تشوهات العين في جميع أنواع صغر الرأس، لكن النوع الثاني (الحصوي) يظهر علامات أكثر شدة وتنوعًا. يقدم هذا المقال لمحة عامة عن العلامات العينية حسب النوع.
صغر الرأس مرض نادر، وتقارير الانتشار الدقيقة محدودة. كما أن الدراسات المنهجية لمعدل ظهور العلامات العينية قليلة. مع انتشار الاختبارات الجينية، تتزايد حالات التشخيص.
معظم التشوهات العينية المرتبطة بصغر الرأس خلقية وتكتشف في مرحلة الرضاعة. نظرًا لارتباطها بتأخر شديد في النمو النفسي الحركي، يصعب على الطفل التعبير عن الأعراض.
الأعراض التي يمكن للوالدين ملاحظتها بسهولة هي كما يلي:
تختلف النتائج العينية بشكل كبير بين النوع 1 والنوع 2.
النوع 1
شذوذ VEP: انخفاض سعة وزيادة زمن الوصول في الجهد المستثار البصري.
العمى القشري: ناتج عن اضطراب تطور الفص القذالي.
نقص تنسج العصب البصري: يُلاحظ على شكل صغر حجم قرص العصب البصري.
نقص تنسج البقعة: عدم اكتمال تطور النقرة المركزية في البقعة.
ضمور العصب البصري: يعكس تلفًا تدريجيًا في العصب البصري.
الحول: حول داخلي أو خارجي. شائع لدى الأطفال الذين يعانون من تأخر النمو.
النوع 2
صغر المقلة: نقص تطور كرة العين بأكملها. يُلاحظ بشكل متكرر.
استمرار الجسم الزجاجي البدائي (PFV): بقاء الهياكل الجنينية للجسم الزجاجي.
خلل تنسج الشبكية: تشوه بنيوي في الشبكية. قد يصاحبه انفصال الشبكية.
الورم القولوني: عيب خلقي في القزحية والشبكية والعصب البصري.
الجلوكوما الخلقية وشذوذ زاوية الغرفة الأمامية: شذوذ في الجزء الأمامي من العين مصحوب بارتفاع ضغط العين.
إعتام عدسة العين: عتامة خلوية في العدسة.
في النوع 2، غالبًا ما تتحد هذه النتائج معًا. نقص تنسج العصب البصري هو نتيجة شائعة في كل من النوع 1 والنوع 2. في دراسة بأثر رجعي شملت 20 طفلاً مصابًا بانعدام التلافيف، تم الإبلاغ عن وجود تشوهات عينية في حوالي 67% من النوع 1 و100% من النوع 2 [1].
النوع 1 ناتج عن نقص هجرة الخلايا العصبية (under-migration) ويعكس بشكل رئيسي اضطرابات القشرة الدماغية. النوع 2 ناتج عن فرط هجرة الخلايا العصبية (over-migration) ويؤثر على نطاق واسع ليس فقط على الدماغ ولكن أيضًا على تطور العين، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من النتائج من الجزء الأمامي إلى الخلفي للعين.
ينتج انعدام التلافيف الدماغية بشكل رئيسي عن طفرات جينية. بناءً على النمط الظاهري، يُقسم إلى نوعين رئيسيين: النوع 1 والنوع 2، ولكن مع تقدم التحليل الجيني، أصبح التصنيف حسب الجين المسبب أكثر دقة.
يرتبط النوع الثاني بقوة بالحثل العضلي الخلقي (CMD). الأمراض الثلاثة التالية هي الأكثر تمثيلاً.
يتم تأكيد تشخيص انعدام التلافيف بواسطة تصوير الدماغ. يجب إجراء التقييم العيني مبكرًا كجزء من الإدارة الشاملة.
عند تشخيص انعدام التلافيف، يتم إجراء التقييم العيني التالي:
لا يوجد علاج جذري لمرض انعدام التلافيف الدماغية نفسه. يتم إجراء علاج الأعراض للاضطرابات العينية وفقًا لكل حالة.
إذا كان هناك خطأ انكساري كبير، يتم وصف النظارات. يتم تعظيم التحفيز البصري وتشجيع استخدام الوظيفة البصرية المتبقية.
الحول شائع لدى الأطفال الذين يعانون من تأخر النمو. يتم النظر في الجراحة عندما تتحسن الرؤية إلى مستوى التثبيت والتتبع ويستقر زاوية الحول. قد يتم إجراء الجراحة حتى في حالات ضعف الرؤية لأسباب نفسية اجتماعية.
عندما يكون هناك خلل في التنسج القزحي مع الجلوكوما الخلقية، يجب التحكم في ضغط العين. يتم العلاج باستخدام قطرات العين أو الجراحة (مثل بضع التربيق).
إعتام عدسة العين الخلقي الذي يؤثر على المحور البصري هو مؤشر للجراحة المبكرة. للوقاية من كسل العين، يجب التدخل في أقرب وقت ممكن.
غالبًا ما يصاحب الصرع صغر الرأس. اختيار الأدوية المضادة للصرع المناسبة هو أساس الإدارة العامة. في النوع الفوكويامي، هناك تقارير تفيد بأن العلاج بالستيرويدات يحسن الوظيفة الحركية في المرحلة المتقدمة.
معظم التشوهات العينية في انعدام التلافيف الدماغية خلقية وتركيبية، وغالبًا ما يكون تحسين الرؤية بشكل كبير صعبًا. ومع ذلك، يمكن تعظيم الوظيفة البصرية المتبقية من خلال تصحيح الانكسار، جراحة الحول، وإدارة الجلوكوما. الدعم البصري والتأهيل المبكر مهمان.
الفيزيولوجيا المرضية الأساسية لانعدام التلافيف الدماغية هي اضطراب هجرة الخلايا العصبية. أثناء تطور الدماغ، تهاجر الخلايا السلفية العصبية من المنطقة البطينية نحو سطح القشرة الدماغية. يؤدي تعطل هذه الهجرة إلى منع تكوين التلافيف الدماغية الطبيعي.
WWS هي الأشد بين ثلاثة أنواع من الحثل العضلي الخلقي المرتبطة. تشمل تشوهات المخيخ، قيلة دماغية قذالية، استسقاء الرأس الخلقي، وإعاقة ذهنية شديدة. كما تم الإبلاغ عن شق الشفة والحنك، الخصية المعلقة، وفتحة الشرج المغلقة. تواتر التشوهات العينية مرتفع جدًا.
في دراسة شملت 40 حالة، تم الإبلاغ عن التواترات التالية.
| النتائج العينية | التكرار |
|---|---|
| نقص تنسج العصب البصري | 95% |
| صغر المقلة | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
تقليديًا، يكثر في الفنلنديين. يظهر مع نقص التوتر العضلي في فترة حديثي الولادة، وضعف عضلي متوسط إلى شديد، وإعاقة ذهنية شديدة، وصرع. النمط الظاهري العام يختلف بشكل كبير بين الأفراد.
تشمل النتائج العينية إعتام عدسة العلة عند الشباب، وقصر النظر التدريجي، وانفصال الشبكية، وضمور الشبكية، ونقص تنسج وضمور العصب البصري، والحول، والجلوكوما الخلقية. في دراسة شملت 20 فنلنديًا، وُجد أن ما يقرب من 75% لديهم ما يسمى بـ “الموجة العملاقة” (giant VEP) في الجهد المستثار بصريًا (VEP) إلى جانب آفات دماغية تعكس القشرة المرصوفة، مما يعطي قيمة تشخيصية عالية [4].
تحدث بسبب حذف صغير في 17p13.3 يشمل طفرة LIS1. تظهر مع إعاقة ذهنية وملامح وجهية مميزة (صغر الرأس، جبهة عالية، ضمور صدغي ثنائي، نثرة طويلة، صغر الفك). قد ترافقها عيوب قلبية خلقية وفتق سري. عينيًا، تم الإبلاغ عن صغر القرنية وتدلي الجفن. بالإضافة إلى ذلك، تم وصف اعتلال الشبكية المحيطي التكاثري الشبيه باعتلال الشبكية الخداجي (ROP) لدى أطفال متلازمة ميلر-ديكر، مع حالات تطلبت تخثيرًا ضوئيًا بالليزر أو استئصال الزجاجي مع الحفاظ على العدسة. يُوصى بإجراء فحص قاع العين مفصل مبكرًا للحالات المؤكدة بمتلازمة ميلر-ديكر حتى مع وجود صغر تلافيف من النوع الأول [6].
اضطراب الأنابيب الدقيقة المرتبط بـ TUBA1A هو مرض جسمي سائد. تؤدي الطفرات الجديدة إلى تشوهات دماغية بما في ذلك انعدام التلافيف، وصغر الرأس، وتأخر النمو، والصرع.
في تقارير الحالات، لوحظ وجود متلازمة زجاجية أولية مستمرة ثنائية (PFV)، ونقص تنسج العصب البصري، ونزيف زجاجي، ومناطق لاوعائية شبكية محيطية لدى أطفال يحملون طفرة TUBA1A. تشترك هذه النتائج مع الخصائص العينية لانعدام التلافيف من النوع 2، ويوصى بإجراء تقييم عيني شامل بما في ذلك تصوير الأوعية بالفلوريسئين للأطفال المصابين بطفرات TUBA1A [5].
يُعرف الحثل العضلي الخلقي من نوع فوكوياما (FCMD) بأنه النمط المرضي الشائع لدى اليابانيين. يسببه طفرات في جين فوكوتين، ويصنف ضمن انعدام التلافيف من النوع 2. على الرغم من أنه أقل شدة من متلازمة ووكر-واربورغ، إلا أنه قد يصاحبه نتائج عينية، لذا يُوصى بإجراء فحوصات عينية دورية.
مع انتشار تقنيات التسلسل من الجيل التالي (NGS) وتحليل الإكسوم، تسارع تحديد الجينات المسببة لانعدام التلافيف. بالإضافة إلى التصنيف الظاهري التقليدي، أصبح التصنيف الأكثر دقة بناءً على النمط الجيني ممكنًا. من المتوقع أن يؤدي ذلك إلى تحسين دقة التنبؤ بمخاطر المضاعفات العينية وتقييم الإنذار.
تتضح العلاقة بين طفرات جينات التوبولين (مثل TUBA1A وTUBB3 وTUBB2B) وتشوهات القشرة الدماغية واضطرابات حركة العين. قد تشكل هذه المعرفة أساسًا لتطوير علاجات جزيئية مستهدفة في المستقبل.
يجري دراسة فعالية برامج التدخل البصري المبكر للأطفال المصابين بانعدام التلافيف (lissencephaly) المصحوب باضطراب بصري قشري (CVI). تركز الأساليب على تعديل البيئة واستخدام الأجهزة ذات الإضاءة الخلفية لتعظيم الوظيفة البصرية المتبقية. يُعد CVI السبب الأكثر شيوعًا لضعف البصر لدى الأطفال في الدول المتقدمة، وغالبًا ما يرتبط بتشوهات قشرية مثل انعدام التلافيف، وتضخم التلافيف، وتعدد التلافيف الصغيرة. يظل وضع أدوات تقييم موحدة وتجميع تجارب عشوائية محكومة من التحديات المستقبلية [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
