متلازمة نونان (Noonan syndrome; NS) هي مرض وراثي (RASopathy) ناتج عن طفرات جينية في مسار إشارات RAS-MAPK. تم وصفها لأول مرة بشكل منهجي من قبل جاكلين نونان في عام 1968.
يُقدر معدل الانتشار بحالة واحدة لكل 1000 إلى 2500 مولود. عادةً ما يكون نمط الوراثة جسميًا سائدًا (AD)، ولكن حوالي ثلثي الحالات ناتجة عن طفرات جديدة (de novo). تُعرف طفرات LZTR1 التي تتخذ كلا الشكلين AD وAR (جسمي متنحي)، وفي العائلة الصينية التي درسها Zhao وآخرون، أظهرت طفرة LZTR1 c.1149+1G>T وراثة جسمية سائدة 1).
تتميز متلازمة نونان بـ”التعبيرية المتغيرة”، حيث تختلف الأنماط الظاهرية بشكل كبير داخل العائلة التي تحمل نفس الطفرة، و”الاختراق غير الكامل”، حيث لا يظهر الناقلون النمط الظاهري. أبلغ هان وبارك (2024) عن حالة وراثة أبوية لطفرة PTPN11 p.Arg498Trp، حيث كان الأب بدون أعراض أو يعاني فقط من إعاقة ذهنية خفيفة، ويُقدر أن 30-40% من الأقارب المصابين 2). ترتبط الطفرات الجديدة بتقدم سن الأب، ويُعتقد أن الطفرات التي تحدث أثناء تكوين الحيوانات المنوية لها ميزة انتقائية.
من الناحية العينية، قد يصاحب متلازمة نونان تشوهات متعددة مثل نقص تنسج العصب البصري، وورم القولون في القرص البصري، والأخطاء الانكسارية، وتدلي الجفن.
Qما مدى وراثة متلازمة نونان؟
A
عادةً ما يظهر الوراثة الجسدية السائدة، ولكن حوالي ثلثي الحالات ناتجة عن طفرات جديدة (تلقائية). من الناحية النظرية، تبلغ احتمالية انتقال المرض من الوالد المصاب إلى الطفل 50%، ولكن بسبب النفاذية غير الكاملة، فإن النسبة الفعلية لظهور الأعراض تتراوح بين 30-40% 2). يُوصى بالاستشارة الوراثية في حالة وجود تاريخ عائلي.
Gopal Lingam, Alok C Sen, Vijaya Lingam et al. Ocular coloboma—a comprehensive review for the clinician. Eye. 2021 Mar 21; 35(8):2086. Figure 3. PMCID: PMC8302742. License: CC BY.
النتائج الخارجية للعين: تدلي الجفن، تباعد العينين (hypertelorism)، انخفاض الزاوية الخارجية للجفن (down-slanting palpebral fissures)، حاجب مقوس عالٍ، وطية جلدية داخلية (epicanthus).
النتائج الأمامية للعين: القرنية المخروطية، بروز الأعصاب القرنية، قزحية زرقاء/زرقاء مخضرة، حلقة جنينية خلفية (posterior embryotoxon)، وإعتام عدسة العين.
النتائج العصبية العينية: تشوهات ثنائية في القرص البصري تشمل الحول، الرأرأة، الغمش، نقص تنسج العصب البصري، نقرة العصب البصري، وورم القولون.
العلامات الجهازية
ملامح الوجه المميزة: جبهة عريضة، انخفاض جسر الأنف، أذنان منخفضتان ومستديرتان للخلف مع حلزون أذن سميك. الأكثر وضوحًا في مرحلة الرضاعة والطفولة.
الجهاز القلبي الوعائي: تضيق الصمام الرئوي (50-60%)، اعتلال عضلة القلب الضخامي (20%)، عيب الحاجز الأذيني (6-10%)، عيب الحاجز البطيني، نقص تنسج الأوعية اللمفاوية.
الهيكل العظمي والرقبة: رقبة جناحية، صدر الحمامة أو صدر قمعي، تباعد الحلمتين، صغر الرأس النسبي.
الدموية: إطالة زمن البروثرومبين (PT) وزمن الثرومبوبلاستين الجزئي (PTT)، خلل في عدد ووظيفة الصفائح الدموية، نقص العامل الحادي عشر (50%). قد يكون نقص الصفائح الدموية المقاوم للعلاج في فترة حديثي الولادة أول الأعراض 5).
الأعضاء التناسلية: الخصية المعلقة عند الذكور (تصل إلى 80%)، والعقم.
في حالة Zhao et al. (طفلة عمرها 6.6 سنوات) لوحظ الحول، والأخطاء الانكسارية، والرأرأة، وكانت تعاني من نقص هرمون النمو 1). أبلغ Tian et al. (2025) عن تحول كهفي في الوريد البابي، وتوسع الأوعية اللمفاوية المعوية، واعتلال معوي مع فقدان البروتين في متلازمة نونان المرتبطة بطفرات LZTR1، مما يدل على تنوع تشوهات الأوعية اللمفاوية 6).
سبب متلازمة نونان هو طفرات مكسبة للوظيفة (أو فاقدة للوظيفة) في عدة جينات تشارك في مسار RAS-MAPK. فيما يلي تواتر الجينات المسببة.
الجين
التكرار
السمات الرئيسية
PTPN11
حوالي 50%
الأكثر شيوعًا. الطفرات النشطة هي السائدة
SOS1
حوالي 10-13%
—
RAF1, RIT1
حوالي 5% لكل منهما
تم الإبلاغ عن ارتباط بضعف البصر
LZTR1
حوالي 8%
نمط وراثة جسمي سائد وجسمي متنحٍ
KRAS, BRAF
أقل من 5% لكل منهما
طفرات BRAF مرتبطة بأسوأ حدة بصرية
LZTR1 هو بروتين جسم جولجي ينتمي إلى عائلة BTB-Kelch الفائقة، ويعزز يوبيكويتين وتحلل RAS لتنظيم إشارات RAS-MAPK سلبًا 3). تتركز طفرات AD-NS في مجال Kelch (سطح التعرف على الركيزة) وتزيد من إشارات RAS-MAPK 1)3).
بخصوص الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري للعين، تم الإبلاغ عن ضعف بصري دائم (أفضل حدة بصر مصححة أقل من 0.3) في المرضى الذين لديهم طفرات RAF1 وKRAS وSHOC2، وأسوأ حدة بصر (ضعف البصر منذ الطفولة بسبب نقص تنسج العصب البصري) في المرضى الذين لديهم طفرات BRAF، لكن الارتباط القاطع لم يُثبت بعد، والمجموعات صغيرة (n=25-105).
في متلازمة NFNS (الورم الليفي العصبي-متلازمة نونان) الناتجة عن طفرة NF1، يُظهر حوالي 25% من مرضى NF1 سمات تشبه نونان، وتتداخل أنماط المرضين الظاهرية 4).
Qهل تختلف شدة أعراض العين حسب نوع الجين؟
A
تم الإبلاغ عن ضعف البصر الدائم لدى المرضى الذين يعانون من طفرات RAF1 وKRAS وSHOC2، كما تم الإبلاغ عن ضعف البصر منذ الطفولة بسبب نقص تنسج العصب البصري لدى المرضى الذين يعانون من طفرات BRAF. من ناحية أخرى، هناك تقارير تفيد بعدم ملاحظة ضعف البصر لدى المرضى الذين يعانون من طفرات PTPN11. ومع ذلك، فإن المجموعات التي تظهر هذه الارتباطات صغيرة الحجم، ولم يتم حتى الآن إثبات ارتباط محدد بين النمط الجيني والنمط الظاهري.
يتم تشخيص متلازمة نونان وفقًا لمعايير التشخيص الرسمية بناءً على النتائج السريرية مثل الوجه المميز وأمراض القلب وقصر القامة، ويتم تقييمها من قبل أخصائي الوراثة السريرية.
للتشخيص النهائي، يتم استخدام الفحص الجيني الجزيئي باستخدام لوحة الجينات المرتبطة بمسار RAS-MAPK (مثل PTPN11 وSOS1 وRAF1 وRIT1 وKRAS وLZTR1)2)3). كما يُستخدم تسلسل الإكسوم الكامل (WES)1)4). تجدر الإشارة إلى أن لوحة جينات متلازمة نونان قد لا تتضمن LZTR1 في بعض الأحيان3).
نتائج تنظير العين: عيب في الحليمة والمشيمية الشبكية يتركز في الجزء السفلي، وشذوذ في مسار الأوعية الدموية.
الفحوصات التصويرية: التشخيص النهائي بواسطة الموجات فوق الصوتية، التصوير بالرنين المغناطيسي، التصوير المقطعي المحوسب، والتصوير المقطعي التوافقي البصري. البحث عن وجود تشوهات داخل الجمجمة بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي/المقطعي المحوسب للرأس.
متلازمة NFNS (الورم الليفي العصبي-متلازمة نونان): طفرة NF1 تسبب تداخل أنماط NS+NF1. ابحث عن ارتباط NF1 إذا كان هناك 6 بقع café-au-lait أو أكثر أو حجم ≥5 مم4). أبلغ Farncombe وآخرون عن وجود ورم ليفي عصبي ضفيري في مرضى NS مع طفرة LZTR1، مما يشير إلى تداخل سريري مع NF13).
تصحيح الانكسار: تصحيح الأخطاء الانكسارية باستخدام النظارات أو العدسات اللاصقة.
علاج الحول: علاج الحول باستخدام إغلاق العين السليمة.
جراحة الحول: يتم النظر في الجراحة وفقًا لدرجة الحول.
نقص تنسج العصب البصري: غير تقدمي، ولا تتغير الرؤية أو مجال الرؤية ما لم يترافق مع الجلوكوما. تجنب خفض ضغط العين دون داعٍ. حاول تحسين الوظيفة البصرية المتبقية بتصحيح الانكسار المناسب.
انفصال الشبكية المصلي المرتبط بخلل تنسج القرص البصري: لا يوجد علاج محدد، وقد تتراجع الحالة تلقائيًا. في حالة انفصال الشبكية الناتج عن تمزق، يتم النظر في العلاج الجراحي المناسب.
قصر القامة: العلاج بهرمون النمو (GH). قد يعاني مرضى NS من نقص هرمون النمو 1). ومع ذلك، في NFNS1، هناك خطر زيادة حجم الأورام الليفية العصبية مع إعطاء GH، مما يتطلب تقييمًا دقيقًا 4).
أمراض القلب: توسيع البالون أو الإصلاح الجراحي لتضيق الصمام الرئوي. مراقبة وعلاج دوائي لاعتلال عضلة القلب الضخامي. اعتلال عضلة القلب الضخامي لدى الأطفال دون سن الثانية هو أعلى خطر للوفاة القلبية5).
تشوهات الدم: تعويض عوامل التخثر. تقييم خطر النزيف قبل الجراحة. في حالة حديثي الولادة التي وصفها Tang et al.، كان نقص الصفيحات المقاوم للعلاج هو العرض الأولي، وكان مصحوبًا بعيب الحاجز الأذيني والكيلوثوراكس 5).
الكيلوثوراكس: تصريف التجويف الصدري. في دراسة Tian et al.، أدت الجراحة المجهرية لانسداد مخرج القناة الصدرية إلى تحسن نقص ألبومين الدم 6).
الخصية المعلقة: تثبيت الخصية في الوقت المناسب.
Qكيف يتم علاج عيون متلازمة نونان؟
A
تصحيح الانكسار بالنظارات أو العدسات اللاصقة وعلاج كسل العين هما الأساس. يُنظر في الجراحة للحول حسب شدته. نقص تنسج العصب البصري غير تقدمي، ويجب تجنب خفض ضغط العين دون داعٍ، وتحسين الوظيفة البصرية المتبقية بتصحيح الانكسار المناسب. انفصال الشبكية المصلي المصاحب لورم القولون في القرص البصري قد يتراجع تلقائيًا، ولا يوجد علاج محدد.
الفيزيولوجيا المرضية الأساسية لمتلازمة نونان هي خلل تنظيم مسار RAS-MAPK مما يؤدي إلى إشارات مستمرة ومفرطة.
PTPN11 (SHP2)
الوظيفة: فوسفاتاز التيروزين غير المستقبلي. يمتلك آلية تثبيط ذاتي من خلال التفاعل الجزيئي بين مجال N-SH2 ومجال PTP.
تأثير طفرات NS: يتم تحرير آلية التثبيط الذاتي، مما يؤدي إلى زيادة نشاط الفوسفاتاز (نوع اكتساب الوظيفة). يحدث فرط تنشيط إشارات RAS-MAPK 2).
الاختلاف عن NSML: طفرات NSML (متلازمة ليوبارد) هي من النوع المثبط لنشاط PTPN11، وهو عكس NS.
LZTR1
الوظيفة: بروتين جهاز غولجي ينتمي إلى عائلة BTB-Kelch الفائقة. يعزز تعدد اليوبيكويتين وتحلل البروتيازوم لـ RAS، مما ينظم إشارات RAS-MAPK سلبًا 3).
طفرات AD-NS: تتركز في مجال Kelch (سطح التعرف على الركيزة). تعزز إشارات RAS-MAPK (نوع اكتساب الوظيفة) 1)3).
طفرة AR-NS: ناتجة عن طفرات فقدان الوظيفة. كما أن لها وظيفة الارتباط بمركب RAF1/SHOC2/PP1CB وتعزيز فسفرة Ser259 من RAF1 (تعطيل إشارات MAPK)3).
المكونات الرئيسية لمسار RAS-MAPK هي كما يلي:
المنظمات الإيجابية: SHP2 (PTPN11)، SOS1، SOS2. تؤدي الطفرات المكتسبة للوظيفة في هذه الجينات إلى متلازمة نونان.
عوامل تعزيز إشارات RAS: MRAS، SHOC2، PPP1CB.
سلسلة MAPK: BRAF، RAF1، MAP2K1، MAP2K2، MAPK1.
عوامل تنظيم سلبية: CBL، NF1، LZTR1، SPRED1، SPRED2. تؤدي الطفرات المفقودة للوظيفة إلى زيادة الإشارات3).
مسار RAS-MAPK مهم جدًا لتمايز الخلايا وتكاثرها، وتؤدي الطفرات النشطة وظيفيًا إلى وظائف خلوية غير طبيعية في الأنسجة في جميع أنحاء الجسم، مما يسبب نمطًا ظاهريًا معقدًا متعدد الأعضاء.
من الناحية العينية، يحدث نقص تنسج العصب البصري بسبب عدم اكتمال نمو الخلايا العقدية الشبكية والألياف العصبية. وينجم ورم القولون في القرص البصري عن عدم اكتمال انغلاق الشق البصري، ويقدر معدل انتشاره بـ 3-8 لكل 100,000.
فيما يتعلق بالأورام، تم تحديد طفرات PTPN11 أيضًا كطفرات جسدية في JMML (ابيضاض الدم النقوي الوحيدي الشبابي) وMDS وAML، ويقدر خطر الإصابة بالأورام الدموية الخبيثة في مرحلة الطفولة بـ 3 أضعاف في متلازمة نونان 5).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
أبلغ تيان وآخرون (2025) عن حالة متلازمة نونان مع طفرة LZTR1 c.850C>T أظهرت تحولًا كهفيًا في الوريد البابي، ونقص تنسج القناة الصدرية، وتوسع الأوعية اللمفاوية المعوية، واعتلال معوي مع فقدان البروتين6). تم إجراء جراحة مجهرية لانسداد مخرج القناة الصدرية، مما أدى إلى تطبيع الألبومين في المصل. تمثل هذه النتائج فهمًا جديدًا لآلية تشوهات الأوعية اللمفاوية المرتبطة بمتلازمة نونان مع طفرة LZTR1.
أبلغ أورسوليني وآخرون (2024) عن رجل يبلغ من العمر 35 عامًا مع طفرة LZTR1 c.742G>A، لم يكن لديه تاريخ من الخصية المعلقة، لكنه أظهر ارتفاع هرمون FSH وقلة النطاف (تركيز النطاف 1.5×10⁶/مل)7). تشير هذه الحالة إلى وجود خلل وظيفي في الغدد التناسلية ناتج عن تلف أولي في خلايا سيرتولي، مستقل عن الخصية المعلقة، مما يساهم في فهم آلية العقم عند الذكور في متلازمة نونان.
الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري والتحديات المستقبلية
LZTR1 هو أيضًا الجين المسبب لداء الورم الشفاني (schwannomatosis)، وتتقدم الأبحاث حول التداخل السريري بين متلازمة نونان (NS) والورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) وداء الورم الشفاني 3). كما أن العلاقة البيولوجية بين RIT1 وLZTR1 تحظى بالاهتمام، حيث يُقترح أن طفرة في أي منهما قد تؤدي إلى تراكم RIT1 والمساهمة في فرط تنشيط إشارات MAPK 3).
أما بالنسبة للعلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري، فإن إنشاءها من خلال مجموعات أكبر هو تحدٍ مستقبلي. ومن المتوقع تحديد العوامل المنبئة بالتشخيص العيني وتطوير أهداف علاجية خاصة بمتلازمة نونان.
Zhao X, Li Z, Wang L, Lan Z, Lin F, Zhang W, Su Z. A Chinese family with Noonan syndrome caused by a heterozygous variant in LZTR1: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21(1):2.
Han JY, Park J. Paternally Inherited Noonan Syndrome Caused by a PTPN11 Variant May Exhibit Mild Symptoms: A Case Report and Literature Review. Genes. 2024;15(4):445.
Farncombe KM, Thain E, Barnett-Tapia C, Sadeghian H, Kim RH. LZTR1 molecular genetic overlap with clinical implications for Noonan syndrome and schwannomatosis. BMC Med Genomics. 2022;15(1):160.
Dalili S, Hoseini Nouri SA, Bayat R, Koohmanaee S, Tabrizi M, Zarkesh M, Tarang A, Mahdieh N. Neurofibromatosis-Noonan syndrome and growth deficiency in an Iranian girl due to a pathogenic variant in NF1 gene. Hum Genomics. 2023;17(1):12.
Tang X, Chen Z, Shen X, Xie T, Wang X, Liu T, Ma X. Refractory thrombocytopenia could be a rare initial presentation of Noonan syndrome in newborn infants: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2022;22(1):142.
Tian QJ, Zhang LJ, Zhang Q, Liu FC, Xie M, Cai JZ, Rao W. Protein-losing enteropathy and multiple vasculature dysplasia in LZTR1-related Noonan syndrome: A case report and review of literature. World J Gastroenterol. 2025;31(17):105347.
Orsolini F, Pignata L, Baldinotti F, Romano S, Tonacchera M, Canale D. Gonadal dysfunction in a man with Noonan syndrome from the LZTR1 variant: case report and review of literature. Front Endocrinol. 2024;15:1354699.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
