กลุ่มอาการนูนัน

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

กลุ่มอาการนูนันเป็น RASopathy เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนในวิถี RAS-MAPK พบได้ 1 ใน 1,000–2,500 คนเกิดมีชีพ
ลักษณะสำคัญสามประการ ได้แก่ ใบหน้าที่มีลักษณะเฉพาะ ตัวเตี้ย และโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด ร่วมกับอาการอื่นๆ ที่หลากหลายในหลายอวัยวะ
ผลตรวจทางจักษุวิทยา ได้แก่ ภาวะผิดปกติของการหักเหแสง ตาเหล่ ตากระตุก หนังตาตก เส้นประสาทตาพัฒนาน้อย และคอโลโบมาของจานประสาทตา
มียีนก่อโรคหลายชนิด โดย PTPN11 คิดเป็นประมาณ 50% การกลายพันธุ์ของ LZTR1 สามารถเป็นได้ทั้งแบบเด่นและด้อยบนออโตโซม
แนะนำให้ประเมินทางจักษุวิทยาอย่างครอบคลุมเมื่อวินิจฉัย และติดตามผลเป็นประจำทุกปีหลังจากนั้น
ภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อยไม่มีการดำเนินโรค และการแก้ไขค่าสายตาที่เหมาะสมร่วมกับการรักษาภาวะตาขี้เกียจเป็นพื้นฐานในการปรับปรุงการมองเห็น
ไม่มีการรักษาให้หายขาด และจำเป็นต้องมีการจัดการแบบสหสาขาวิชาชีพตลอดชีวิต

1. กลุ่มอาการนูนันคืออะไร

กลุ่มอาการนูนัน (Noonan syndrome; NS) เป็นโรคทางพันธุกรรม (RASopathy) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนในวิถีสัญญาณ RAS-MAPK รายงานอย่างเป็นระบบครั้งแรกโดย Jacqueline Noonan ในปี ค.ศ. 1968

ประมาณการความชุกอยู่ที่ 1 ใน 1,000 ถึง 2,500 คนเกิด รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยทั่วไปเป็นแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ (AD) แต่ประมาณ 2 ใน 3 ของผู้ป่วยเกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (de novo) การกลายพันธุ์ของยีน LZTR1 ที่เป็นได้ทั้งแบบ AD และ AR (ออโตโซมอลรีเซสซีฟ) เป็นที่ทราบกันดี ในครอบครัวชาวจีนที่ศึกษาโดย Zhao และคณะ การกลายพันธุ์ LZTR1 c.1149+1G>T แสดงการถ่ายทอดแบบ AD ¹⁾.

กลุ่มอาการนูนันมีลักษณะเฉพาะคือ “การแสดงออกที่แปรผัน” ซึ่งฟีโนไทป์แตกต่างกันอย่างมากภายในครอบครัวที่มีการกลายพันธุ์เดียวกัน และ “การแทรกซึมไม่สมบูรณ์” ซึ่งพาหะไม่แสดงฟีโนไทป์ Han & Park (2024) รายงานกรณีการถ่ายทอดทางบิดาด้วยการกลายพันธุ์ PTPN11 p.Arg498Trp โดยบิดาไม่มีอาการหรือมีความบกพร่องทางสติปัญญาเพียงเล็กน้อย และญาติที่ได้รับผลกระทบ 30-40% ²⁾ การกลายพันธุ์แบบ de novo สัมพันธ์กับอายุบิดาที่มากขึ้น และเชื่อว่าการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นระหว่างการสร้างอสุจิมีข้อได้เปรียบในการคัดเลือก

ทางจักษุวิทยา กลุ่มอาการนูนันอาจมีความผิดปกติหลายอย่างร่วมด้วย เช่น ภาวะเส้นประสาทตาเจริญไม่เต็มที่ คอโลโบมาของจานประสาทตา ความผิดปกติของการหักเหของแสง และหนังตาตก

Q กลุ่มอาการนูนันถ่ายทอดทางพันธุกรรมมากแค่ไหน?

โดยปกติแล้วจะแสดงการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น แต่ประมาณ 2 ใน 3 ของผู้ป่วยเกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (ที่เกิดขึ้นเอง) ในทางทฤษฎี ความน่าจะเป็นในการถ่ายทอดจากพ่อแม่ที่ป่วยไปยังบุตรคือ 50% แต่เนื่องจากการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ สัดส่วนที่แท้จริงของการแสดงอาการจึงอยู่ที่ 30-40% ²⁾ หากมีประวัติครอบครัว แนะนำให้ปรึกษาทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

Gopal Lingam, Alok C Sen, Vijaya Lingam et al. Ocular coloboma—a comprehensive review for the clinician. Eye. 2021 Mar 21; 35(8):2086. Figure 3. PMCID: PMC8302742. License: CC BY.

ภาพแสดงลักษณะใบหน้าที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการนูนัน

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

การมองเห็นลดลง: ความบกพร่องทางการมองเห็นอาจมีตั้งแต่ทารกเนื่องจากภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อยหรือคอโลโบมา
ตาเหล่: การรับรู้ถึงการเบี่ยงเบนของตำแหน่งตา มักสังเกตโดยผู้ปกครองในวัยเด็ก
ความสูงเตี้ย: ความยาวแรกเกิดปกติ แต่ความสูงเตี้ยจะชัดเจนเมื่อโตขึ้น
พัฒนาการล่าช้า: ความล่าช้าทางภาษาและความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยอาจเป็นอาการเริ่มแรก

อาการแสดงทางคลินิก

อาการแสดงทางจักษุวิทยา

ความผิดปกติของการหักเหแสง: สายตาสั้น สายตายาว (รวมถึงระดับรุนแรง) และสายตาเอียง พบในผู้ป่วยเกือบทุกราย

อาการแสดงภายนอกลูกตา: หนังตาตก ระยะห่างระหว่างเบ้าตากว้าง (hypertelorism) รอยแยกเปลือกตาลาดลง (down-slanting palpebral fissures) คิ้วโค้งสูง และรอยพับหนังตาชั้นใน (epicanthus)

อาการแสดงส่วนหน้าของลูกตา: กระจกตารูปกรวย เส้นประสาทกระจกตาเด่นชัด ม่านตาสีฟ้าหรือฟ้าเขียว วงแหวนตัวอ่อนด้านหลัง (posterior embryotoxon) และต้อกระจก

ผลตรวจทางประสาทจักษุวิทยา: ความผิดปกติของจานประสาทตาทั้งสองข้าง ได้แก่ ตาเหล่ อาตา ตามัว เส้นประสาทตาพัฒนาน้อยกว่าปกติ เส้นประสาทตาบุ๋ม และคอโลโบมา

อาการแสดงทั่วร่างกาย

ลักษณะใบหน้าที่เด่นชัด: หน้าผากกว้าง สันจมูกบุ๋ม หูต่ำและหมุนไปด้านหลังพร้อมกับขอบหูที่หนา เด่นชัดที่สุดในวัยทารกและวัยเด็ก

ระบบหัวใจและหลอดเลือด: ลิ้นหัวใจพัลโมนารีตีบ (50-60%), กล้ามเนื้อหัวใจหนาผิดปกติ (20%), รูรั่วที่ผนังหัวใจห้องบน (6-10%), รูรั่วที่ผนังหัวใจห้องล่าง, การสร้างท่อน้ำเหลืองไม่สมบูรณ์.

โครงกระดูกและคอ: คอเป็นปีก, หน้าอกนกพิราบหรือหน้าอกกรวย, หัวนมแยกห่าง, ศีรษะโตสัมพัทธ์.

ทางโลหิตวิทยา: PT/PTT ยาวขึ้น ความผิดปกติของจำนวนและการทำงานของเกล็ดเลือด การขาดปัจจัย XI (50%) ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่ดื้อต่อการรักษาในทารกแรกเกิดอาจเป็นอาการเริ่มแรก ⁵⁾.

อวัยวะสืบพันธุ์: อัณฑะไม่ลงถุงในเพศชาย (สูงถึง 80%), ภาวะมีบุตรยาก

กรณีของ Zhao et al. (เด็กหญิงอายุ 6.6 ปี) พบตาเหล่ ภาวะผิดปกติของการหักเหแสง และอาตา ร่วมกับภาวะขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโต ¹⁾ Tian et al. (2025) รายงานการเปลี่ยนแปลงเป็นโพรงเลือดดำพอร์ทัล การขยายตัวของท่อน้ำเหลืองในลำไส้ และภาวะลำไส้สูญเสียโปรตีนใน NS ที่มีการกลายพันธุ์ LZTR1 แสดงให้เห็นความหลากหลายของความผิดปกติของท่อน้ำเหลือง ⁶⁾

Q อาการทางตาของกลุ่มอาการนูนันมีอะไรบ้าง?

พบอาการที่หลากหลาย เช่น ภาวะผิดปกติของการหักเหแสง (สายตาสั้น สายตายาว สายตาเอียง) หนังตาตก การเบี่ยงเบนของตา (ตาเหล่) อาตา และตามัว อาการที่รุนแรงมากขึ้นอาจรวมถึงภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อยกว่าปกติ คอโลโบมาของจานประสาทตา และภาวะกระจกตารูปกรวย แนะนำให้ประเมินตาอย่างครอบคลุมตั้งแต่การวินิจฉัย

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุของ NS คือการกลายพันธุ์แบบ gain-of-function (หรือ loss-of-function) ในยีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับวิถี RAS-MAPK ความถี่ของยีนก่อโรคแสดงไว้ด้านล่าง

ยีน	ความถี่	ลักษณะสำคัญ
PTPN11	ประมาณ 50%	พบบ่อยที่สุด การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function เป็นหลัก
SOS1	ประมาณ 10-13%	—
RAF1, RIT1	ประมาณ 5% ต่อยีน	มีรายงานความสัมพันธ์กับความบกพร่องทางการมองเห็น
LZTR1	ประมาณ 8%	รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ AD และ AR
KRAS, BRAF	แต่ละชนิดน้อยกว่า 5%	การกลายพันธุ์ของ BRAF รายงานว่าสัมพันธ์กับสายตาที่แย่ที่สุด

LZTR1 เป็นโปรตีนของกอลจิที่อยู่ในซูเปอร์แฟมิลี BTB-Kelch ซึ่งส่งเสริมการยูบิควิติเนชันและการย่อยสลายของ RAS เพื่อควบคุมสัญญาณ RAS-MAPK ในทางลบ ³⁾ การกลายพันธุ์แบบ AD-NS จะกระจุกตัวอยู่ในโดเมน Kelch (พื้นผิวที่จดจำซับสเตรต) และเพิ่มสัญญาณ RAS-MAPK ¹⁾³⁾

เกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ทางจักษุวิทยา มีรายงานความบกพร่องทางการมองเห็นถาวร (ค่าสายตาที่ดีที่สุดหลังแก้ไข < 0.3) ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ RAF1, KRAS และ SHOC2 และค่าสายตาต่ำที่สุด (การมองเห็นไม่ดีตั้งแต่ทารกเนื่องจากภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อย) ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ BRAF แต่ยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์ที่แน่ชัด และกลุ่มตัวอย่างมีขนาดเล็ก (n=25-105)

ใน NFNS (กลุ่มอาการนิวโรไฟโบรมาทอซิส-นูนัน) เนื่องจากการกลายพันธุ์ NF1 ผู้ป่วย NF1 ประมาณ 25% แสดงลักษณะคล้ายนูนัน และฟีโนไทป์ของทั้งสองโรคทับซ้อนกัน ⁴⁾

Q ความรุนแรงของอาการทางตาขึ้นอยู่กับชนิดของยีนหรือไม่?

มีรายงานความบกพร่องทางการมองเห็นถาวรในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ RAF1, KRAS และ SHOC2 และความบกพร่องทางการมองเห็นตั้งแต่ทารกเนื่องจากภาวะเส้นประสาทตาเจริญผิดปกติในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ BRAF ในทางกลับกัน มีรายงานว่าไม่พบความบกพร่องทางการมองเห็นในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ PTPN11 อย่างไรก็ตาม กลุ่มตัวอย่างที่แสดงความสัมพันธ์เหล่านี้มีขนาดเล็ก และในปัจจุบันยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์ที่แน่ชัด

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัยทางคลินิกและการตรวจทางพันธุศาสตร์

การวินิจฉัย NS ดำเนินการตามเกณฑ์การวินิจฉัยอย่างเป็นทางการโดยอาศัยผลการตรวจทางคลินิก เช่น ใบหน้าที่มีลักษณะเฉพาะ โรคหัวใจ และความสูงเตี้ย และประเมินโดยผู้เชี่ยวชาญด้านพันธุศาสตร์คลินิก

เพื่อการวินิจฉัยที่แน่ชัด ใช้การตรวจทางพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลด้วยชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับวิถี RAS-MAPK (เช่น PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, LZTR1)²⁾³⁾ นอกจากนี้ยังใช้การหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด (WES)¹⁾⁴⁾ ควรสังเกตว่าชุดยีน NS อาจไม่รวม LZTR1³⁾

การตรวจตา

แนะนำให้ประเมินทางจักษุวิทยาอย่างครอบคลุมเมื่อวินิจฉัย หลังจากนั้นติดตามผลปีละครั้ง

การตรวจวัดสายตา: ประเมินค่าสายตาผิดปกติ ตรวจสอบว่ามีค่าสายตาผิดปกติรุนแรงหรือสายตาเอียงหรือไม่
การตรวจตาเหล่: ประเมินตำแหน่งตาและการเคลื่อนไหวของลูกตา
การตรวจอวัยวะภายในลูกตา: ประเมินลักษณะของจานประสาทตา

การประเมินภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อย

อัตราส่วน DM/DD (ระยะห่างระหว่างจานประสาทตากับรอยบุ๋มจอตา/เส้นผ่านศูนย์กลางจานประสาทตา): 3 ขึ้นไปสงสัยภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อย 4 ขึ้นไปมีโอกาสสูง
เครื่องหมายวงแหวนคู่: วงแหวนเม็ดสีรอบหัวประสาทตา
การตรวจด้วยเครื่องเอกซเรย์การเชื่อมประสานด้วยแสง (OCT): การวัดความหนาของชั้นเส้นใยประสาทจอประสาทตารอบหัวประสาทตา (cpRNFL) มีประโยชน์
การตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าสมอง (MRI): การประเมินความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง ประมาณ 15% มีความผิดปกติของ infundibulum ต่อมใต้สมอง

การวินิจฉัย coloboma ของหัวประสาทตา

ผลการตรวจด้วยกล้องตรวจตา: ความบกพร่องของหัวประสาทตาและคอรอยด์-จอประสาทตาที่อยู่ด้านล่างเป็นหลัก ความผิดปกติของแนวเส้นเลือด
การตรวจภาพ: การวินิจฉัยที่แน่นอนด้วยอัลตราซาวนด์, MRI, CT และ OCT ค้นหาความผิดปกติของกะโหลกศีรษะร่วมด้วยโดย MRI/CT สมอง

การวินิจฉัยแยกโรค

NFNS (Neurofibromatosis-Noonan syndrome): การกลายพันธุ์ของ NF1 ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ซ้อนทับกันของ NS+NF1 ค้นหาความเกี่ยวข้องของ NF1 หากมีรอยด่าง café-au-lait ≥6 จุด หรือขนาด ≥5 มม.⁴⁾ Farncombe และคณะรายงาน neurofibroma แบบ plexiform ในผู้ป่วย NS ที่มีการกลายพันธุ์ LZTR1 ซึ่งบ่งชี้ถึงการซ้อนทับทางคลินิกกับ NF1³⁾.
การวินิจฉัยแยกโรค coloboma ของจานประสาทตา: Staphyloma รอบหัวประสาทตา, กลุ่มอาการ morning glory, PFV/PHPV ที่หัวประสาทตา, macropapilla
กลุ่มอาการอื่นๆ: CHARGE syndrome, Turner syndrome, cardiofaciocutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome, Legius syndrome

การตรวจอื่นๆ

Echocardiogram: การตรวจคัดกรองความผิดปกติของหัวใจ
การตรวจเลือด: การทดสอบการทำงานของการแข็งตัวของเลือด (PT/APTT, กิจกรรมของปัจจัย XI เป็นต้น) ⁵⁾.

5. การรักษามาตรฐาน

NS ไม่มีการรักษาให้หายขาด และการจัดการแบบสหสาขาวิชาชีพโดยมีนักพันธุศาสตร์คลินิกเป็นผู้นำเป็นพื้นฐานของการดูแล

การจัดการทางจักษุวิทยา

การแก้ไขค่าสายตา: การแก้ไขความผิดปกติของการหักเหของแสงด้วยแว่นตาหรือคอนแทคเลนส์
การรักษาภาวะตาขี้เกียจ: การรักษาภาวะตาขี้เกียจโดยการปิดตาข้างที่ดี
การผ่าตัดตาเหล่: พิจารณาการผ่าตัดตามระดับของตาเหล่
ภาวะเส้นประสาทตาเจริญไม่เต็มที่: ไม่ลุกลาม การมองเห็นและลานสายตาจะไม่เปลี่ยนแปลงเว้นแต่จะมีต้อหินร่วมด้วย หลีกเลี่ยงการลดความดันลูกตาอย่างไม่เหมาะสม พยายามปรับปรุงการทำงานของสายตาที่เหลืออยู่ด้วยการแก้ไขค่าสายตาที่เหมาะสม
จอประสาทตาลอกชนิดเซรุ่มที่สัมพันธ์กับคอโลโบมาของจานประสาทตา: ไม่มีการรักษาที่แน่นอน และบางรายอาจหายได้เอง สำหรับจอประสาทตาลอกชนิดมีรอยฉีกขาด ให้พิจารณาการผ่าตัดที่เหมาะสม.

การจัดการทั่วร่างกาย

ภาวะเตี้ย: การรักษาด้วยฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) ผู้ป่วย NS อาจมีภาวะขาด GH ¹⁾ อย่างไรก็ตาม ใน NFNS1 การให้ GH มีความเสี่ยงต่อการเพิ่มขนาดของเนื้องอกเส้นประสาท จึงต้องพิจารณาอย่างรอบคอบ ⁴⁾.
โรคหัวใจ: การขยายบอลลูนหรือการผ่าตัดซ่อมแซมลิ้นหัวใจพัลโมนารีตีบ การติดตามและรักษาด้วยยาสำหรับโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัว โรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวในเด็กอายุต่ำกว่า 2 ปีมีความเสี่ยงสูงสุดต่อการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ⁵⁾.
ความผิดปกติของเลือด: การเสริมปัจจัยการแข็งตัวของเลือด การประเมินความเสี่ยงต่อการมีเลือดออกก่อนผ่าตัด ในกรณีทารกแรกเกิดของ Tang et al. ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่ดื้อต่อการรักษาเป็นอาการแรก ร่วมกับผนังกั้นหัวใจห้องบนรั่วและน้ำในช่องเยื่อหุ้มปอดชนิด chylothorax ⁵⁾.
น้ำในช่องเยื่อหุ้มปอดชนิด chylothorax: การระบายน้ำในช่องอก ใน Tian et al. การผ่าตัดด้วยกล้องจุลทรรศน์เพื่อแก้ไขการอุดตันของท่อน้ำเหลืองทรวงอกช่วยให้ภาวะอัลบูมินในเลือดต่ำดีขึ้น ⁶⁾.
อัณฑะไม่ลงถุง: การผ่าตัดตรึงอัณฑะในเวลาที่เหมาะสม

กลุ่มอาการนูนันไม่มีวิธีการรักษาที่หายขาด การดูแลเป็นแบบประคับประคองตามอาการและติดตามผลระยะยาว
ก่อนผ่าตัด จำเป็นต้องประเมินแนวโน้มการมีเลือดออก (เนื่องจากมักมีภาวะขาดปัจจัยการแข็งตัวของเลือดและความผิดปกติของเกล็ดเลือดร่วมด้วย)
การให้ฮอร์โมนการเจริญเติบโตในผู้ป่วย NFNS1 มีความเสี่ยงต่อการเพิ่มขนาดของเนื้องอกเส้นประสาท จำเป็นต้องพิจารณาอย่างรอบคอบ

Q การรักษาดวงตาในกลุ่มอาการนูนันทำอย่างไร?

การแก้ไขสายตาผิดปกติด้วยแว่นตาหรือคอนแทคเลนส์และการรักษาภาวะตาขี้เกียจเป็นพื้นฐาน ตาเหล่พิจารณาผ่าตัดตามระดับความรุนแรง ภาวะเส้นประสาทตาพัฒนาน้อยไม่ลุกลาม หลีกเลี่ยงการลดความดันลูกตาโดยไม่จำเป็น ปรับปรุงการมองเห็นที่เหลือด้วยการแก้ไขสายตาที่เหมาะสม จอประสาทตาลอกชนิดเซรุ่มที่เกี่ยวข้องกับคอโลโบมาของจานประสาทตาอาจหายได้เอง ไม่มีการรักษาที่แน่นอน

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

พยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของกลุ่มอาการนูนันคือความผิดปกติของการควบคุมวิถี RAS-MAPK ทำให้เกิดการส่งสัญญาณอย่างต่อเนื่องและมากเกินไป

PTPN11 (SHP2)

หน้าที่: ไทโรซีนฟอสฟาเตสชนิดไม่รับสัญญาณ มีกลไกการยับยั้งตัวเองผ่านปฏิสัมพันธ์ภายในโมเลกุลระหว่างโดเมน N-SH2 และโดเมน PTP

ผลของการกลายพันธุ์ NS: กลไกการยับยั้งตัวเองถูกปลดปล่อย ทำให้กิจกรรมฟอสฟาเตสเพิ่มขึ้น (ชนิดเพิ่มหน้าที่) สัญญาณ RAS-MAPK ถูกกระตุ้นมากเกินไป ²⁾

ความแตกต่างจาก NSML: การกลายพันธุ์ NSML (กลุ่มอาการลีโอพาร์ด) เป็นชนิดลดกิจกรรมของ PTPN11 ซึ่งตรงกันข้ามกับ NS

LZTR1

หน้าที่: โปรตีนกอลจิในซูเปอร์แฟมิลี BTB-Kelch ส่งเสริมการเกิดโพลิยูบิควิทิเนชันและการย่อยสลายโปรตีเอโซมของ RAS ควบคุมสัญญาณ RAS-MAPK ในทางลบ ³⁾

การกลายพันธุ์ AD-NS: กระจุกตัวในโดเมน Kelch (พื้นผิวรับรู้ซับสเตรต) เพิ่มสัญญาณ RAS-MAPK (ชนิดเพิ่มหน้าที่) ¹⁾³⁾

การกลายพันธุ์ AR-NS: เกิดจากการกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงาน นอกจากนี้ยังมีหน้าที่จับกับคอมเพล็กซ์ RAF1/SHOC2/PP1CB และส่งเสริมฟอสโฟรีเลชันของ Ser259 ของ RAF1 (ยับยั้งสัญญาณ MAPK)³⁾.

ส่วนประกอบหลักของเส้นทาง RAS-MAPK มีดังนี้:

ตัวควบคุมเชิงบวก: SHP2 (PTPN11), SOS1, SOS2. การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ในยีนเหล่านี้ทำให้เกิด NS.
ปัจจัยส่งเสริมสัญญาณ RAS: MRAS, SHOC2, PPP1CB.
MAPK cascade: BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1.
ปัจจัยควบคุมเชิงลบ: CBL, NF1, LZTR1, SPRED1, SPRED2. การกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่ทำให้เกิดการเพิ่มสัญญาณ³⁾.

วิถี RAS-MAPK มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการแบ่งตัวและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ และการกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ทำให้เกิดการทำงานของเซลล์ที่ผิดปกติในเนื้อเยื่อทั่วร่างกาย ส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์ที่ซับซ้อนในหลายอวัยวะ

ในทางจักษุวิทยา ภาวะ hypoplasia ของเส้นประสาทตาเกิดจากการพัฒนาที่ไม่สมบูรณ์ของเซลล์ปมประสาทจอตาและเส้นใยประสาท Coloboma ของจานประสาทตาเกิดจากการปิดรอยแยกของตาไม่สมบูรณ์ โดยมีความชุกประมาณ 3-8 ต่อ 100,000

ในส่วนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก การกลายพันธุ์ PTPN11 ยังถูกระบุว่าเป็นการกลายพันธุ์แบบ somatic ใน JMML (มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกในเด็ก) MDS และ AML และความเสี่ยงของมะเร็งเม็ดเลือดในวัยเด็กใน NS ประมาณ 3 เท่า ⁵⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

ความผิดปกติของท่อน้ำเหลืองใน NS ที่มีการกลายพันธุ์ LZTR1

Tian และคณะ (2025) รายงานผู้ป่วย NS ที่มีการกลายพันธุ์ LZTR1 c.850C>T ซึ่งแสดงการเปลี่ยนแปลงเป็นโพรงของหลอดเลือดดำพอร์ทัล, การเจริญไม่สมบูรณ์ของท่อทรวงอก, การขยายของท่อน้ำเหลืองในลำไส้, และภาวะสูญเสียโปรตีนทางลำไส้⁶⁾ มีการผ่าตัดด้วยกล้องจุลทรรศน์เพื่อแก้ไขการอุดตันของทางออกท่อทรวงอก และระดับอัลบูมินในซีรัมกลับสู่ปกติ การค้นพบนี้ให้ความเข้าใจใหม่เกี่ยวกับพยาธิกำเนิดของความผิดปกติของท่อน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับ NS ที่มีการกลายพันธุ์ LZTR1

กลไกภาวะมีบุตรยากในเพศชาย

Orsolini และคณะ (2024) รายงานชายอายุ 35 ปีที่มีการกลายพันธุ์ LZTR1 c.742G>A โดยไม่มีประวัติอัณฑะไม่ลงถุง แต่มี FSH สูงและภาวะอสุจิน้อย (ความเข้มข้นของอสุจิ 1.5×10⁶/mL)⁷⁾ ผู้ป่วยรายนี้ชี้ให้เห็นถึงความผิดปกติของต่อมเพศเนื่องจากความเสียหายปฐมภูมิของเซลล์ Sertoli ซึ่งเป็นอิสระจากอัณฑะไม่ลงถุง ซึ่งมีส่วนช่วยในการทำความเข้าใจกลไกภาวะมีบุตรยากในเพศชายใน NS

ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์และความท้าทายในอนาคต

LZTR1 ยังเป็นยีนที่ก่อให้เกิดโรค schwannomatosis และการวิจัยเกี่ยวกับความทับซ้อนทางคลินิกระหว่าง NS, NF1 และ schwannomatosis กำลังดำเนินไป ³⁾ ความสัมพันธ์ทางชีววิทยาระหว่าง RIT1 และ LZTR1 ก็ได้รับความสนใจเช่นกัน โดยมีการเสนอว่าการกลายพันธุ์ในยีนใดยีนหนึ่งอาจทำให้เกิดการสะสมของ RIT1 และมีส่วนทำให้สัญญาณ MAPK ทำงานมากเกินไป ³⁾.

สำหรับความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ การสร้างความสัมพันธ์ดังกล่าวผ่านกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ขึ้นเป็นความท้าทายในอนาคต คาดว่าจะมีการระบุปัจจัยทำนายพยากรณ์โรคทางจักษุวิทยาและการพัฒนาเป้าหมายการรักษาที่จำเพาะต่อ NS

8. เอกสารอ้างอิง

Zhao X, Li Z, Wang L, Lan Z, Lin F, Zhang W, Su Z. A Chinese family with Noonan syndrome caused by a heterozygous variant in LZTR1: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2021;21(1):2.
Han JY, Park J. Paternally Inherited Noonan Syndrome Caused by a PTPN11 Variant May Exhibit Mild Symptoms: A Case Report and Literature Review. Genes. 2024;15(4):445.
Farncombe KM, Thain E, Barnett-Tapia C, Sadeghian H, Kim RH. LZTR1 molecular genetic overlap with clinical implications for Noonan syndrome and schwannomatosis. BMC Med Genomics. 2022;15(1):160.
Dalili S, Hoseini Nouri SA, Bayat R, Koohmanaee S, Tabrizi M, Zarkesh M, Tarang A, Mahdieh N. Neurofibromatosis-Noonan syndrome and growth deficiency in an Iranian girl due to a pathogenic variant in NF1 gene. Hum Genomics. 2023;17(1):12.
Tang X, Chen Z, Shen X, Xie T, Wang X, Liu T, Ma X. Refractory thrombocytopenia could be a rare initial presentation of Noonan syndrome in newborn infants: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2022;22(1):142.
Tian QJ, Zhang LJ, Zhang Q, Liu FC, Xie M, Cai JZ, Rao W. Protein-losing enteropathy and multiple vasculature dysplasia in LZTR1-related Noonan syndrome: A case report and review of literature. World J Gastroenterol. 2025;31(17):105347.
Orsolini F, Pignata L, Baldinotti F, Romano S, Tonacchera M, Canale D. Gonadal dysfunction in a man with Noonan syndrome from the LZTR1 variant: case report and review of literature. Front Endocrinol. 2024;15:1354699.