뇌회전증에 동반된 안과적 소견

한눈에 보는 포인트

뇌회전증은 뇌 신경세포 이동 장애로 인해 뇌 표면이 매끄러워지는 선천성 질환입니다.
1형(고전형)과 2형(자갈길 모양)으로 크게 나뉘며, 안과적 소견은 2형에서 중증이고 빈도가 높습니다.
1형에서는 피질맹, 시신경 저형성, 사시, VEP 이상이 주요 안소견입니다.
2형은 선천성 근이영양증과 관련되며, 소안구증, 지속성 원시유리체증, 망막 이형성증, 선천 녹내장 등을 동반합니다.
워커-와버그 증후군(2형)에서는 약 95%에서 시신경 저형성, 약 94%에서 소안구증이 관찰됩니다.
유전자 변이에 따른 분류가 진행되고 있으며, TUBA1A 변이에서도 2형과 유사한 안구 소견이 보고되었습니다.
전신 관리와 함께 조기 안과 평가 및 정기적인 경과 관찰이 중요합니다.

1. 무뇌증에 동반된 안과적 소견

무뇌증(lissencephaly)은 태생기 신경세포 이동 장애로 인해 뇌회 형성이 손상되는 선천성 뇌기형입니다. 어원은 그리스어 ‘lissos’(매끄러운)와 ‘encephalus’(뇌)에서 유래했습니다. 뇌회의 결여(무뇌회: agyria) 또는 넓은 뇌회(후두회: pachygyria)가 특징입니다.

무뇌증은 주로 유전성 질환입니다. 임신 첫 삼분기의 바이러스 감염이나 태아 뇌혈류 부전도 원인이 될 수 있습니다. 전신 증상으로 소두증, 간질, 안면 이상, 사지 기형, 성장 장애, 정신운동 발달 지연이 흔히 동반됩니다.

안과적 이상은 모든 유형의 무뇌증에서 관찰되지만, 제2형(자갈돌 모양)에서는 더 심각하고 다양한 소견을 보입니다. 본 글에서는 병형별 안과적 소견을 개괄합니다.

Q 무뇌증은 얼마나 드문 질환인가요?

무뇌증은 희귀 질환으로, 정확한 유병률에 대한 보고는 제한적입니다. 안과적 소견의 발현율을 체계적으로 조사한 연구도 드뭅니다. 유전자 검사의 보급으로 진단 사례는 증가 추세에 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

무뇌증에 동반된 안과적 이상은 대부분 선천적이며, 영유아기에 발견됩니다. 중증의 정신운동 발달 지연을 동반하므로, 환아 스스로 증상을 호소하기는 어렵습니다.

보호자가 쉽게 알아차릴 수 있는 증상은 다음과 같습니다.

시선이 맞지 않음: 피질맹 또는 시신경 형성부전으로 인한 시각 반응 부족으로 관찰됩니다.
눈 크기의 좌우 차이 또는 작음: 소안구증을 시사합니다.
백색 동공: 백내장 또는 영구 원시 유리체증(PFV)에서 나타납니다.
눈 위치의 어긋남: 내사시 또는 외사시로 인식됩니다.
안진: 불수의적인 눈의 떨림으로 보호자가 알아차릴 수 있습니다.

임상 소견

안과적 소견은 1형과 2형에서 크게 다릅니다.

1형

VEP 이상：시각유발전위의 진폭 감소 및 잠복기 연장이 관찰됩니다.

피질맹：후두엽 발달 장애로 인해 발생합니다.

시신경 저형성：시신경 유두의 소형화로 관찰됩니다.

황반 저형성증: 황반부 중심와 구조의 발달 부전.

시신경 위축: 진행성 시신경 손상을 반영.

사시: 내사시 또는 외사시. 발달 지연 아동에서 흔함.

2형

소안구증: 안구 전체의 발육 부전. 빈번하게 관찰됨.

지속 태아 혈관 (PFV): 유리체의 배아기 구조 잔존.

망막 이형성증: 망막의 구조적 이상. 망막 박리를 동반할 수 있음.

결손증: 홍채, 망막 또는 시신경의 선천성 결손.

선천성 녹내장/전방각 이상: 안압 상승을 동반한 전안부 이상.

백내장: 선천성 수정체 혼탁.

2형에서는 이러한 소견들이 여러 개 동반되는 경우가 많습니다. 시신경 저형성증은 1형과 2형 모두에서 높은 빈도로 관찰되는 공통 소견입니다. 20명의 무뇌증 환아를 대상으로 한 후향적 연구에서는 1형에서 약 67%, 2형에서는 100%에서 어떤 안과적 이상이 발견되었다고 보고되었습니다 [1].

Q 1형과 2형에서 안과 소견의 중증도가 다른 이유는 무엇인가요?

1형은 신경세포의 이동 부족(under-migration)이 원인이며 주로 대뇌피질의 손상을 반영합니다. 2형은 신경세포의 과잉 이동(over-migration)이 원인으로 뇌뿐만 아니라 안구 발생에도 광범위하게 영향을 미쳐 전안부에서 후안부까지 다양한 소견을 보입니다.

3. 원인 및 위험 요인

뇌회전증은 주로 유전자 변이에 의해 발생합니다. 표현형에 따라 1형과 2형으로 크게 나뉘지만, 유전자 분석의 발전에 따라 원인 유전자에 의한 분류가 더 정확한 것으로 간주됩니다.

1형(고전적) 뇌회전증의 원인

LIS1 유전자 변이: 가장 대표적인 원인 유전자입니다. 고립성 1형 뇌회전증과 관련됩니다.
밀러-디커 증후군: LIS1을 포함한 염색체 17p13.3의 미세결실로 인한 인접 유전자 증후군입니다. 특징적인 얼굴 기형을 보입니다.

제2형(자갈돌 모양) 무뇌증의 원인

제2형은 선천성 근이영양증(CMD)과 강하게 연관됩니다. 다음 세 가지 질환이 대표적입니다.

워커-와버그 증후군(WWS): 가장 빈도가 높고 중증인 형태입니다. 많은 환아가 3세 이전에 사망합니다.
후쿠야마형 선천성 근이영양증(FCMD): 후쿠틴 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다. 일본인에게 흔합니다. WWS보다 경증입니다.
근육-눈-뇌 질환(MEB): 전형적으로 핀란드계에서 흔합니다. 중등도에서 중증 장애를 나타냅니다.

기타 관련 유전자

TUBA1A 돌연변이: 튜불린 알파-A의 데노보 돌연변이로 인한 상염색체 우성 질환으로, 무뇌증을 포함한 다양한 뇌 기형을 유발합니다. 제2형과 유사한 안구 소견을 보이는 증례가 보고되었습니다.

4. 진단 및 검사 방법

무뇌증의 진단은 뇌 영상 검사로 확정됩니다. 안과 평가는 전신 관리의 일환으로 조기에 시행해야 합니다.

뇌 영상 진단

MRI: 무뇌증, 거대뇌회, 조약돌 모양 외관을 보여주는 가장 중요한 검사입니다. 소뇌 기형, 뇌실 확장, 뇌류 평가도 수행합니다.

유전자 검사

유전자 분석: LIS1, fukutin, TUBA1A 등 관련 유전자 변이를 확인합니다. 확진 및 예후 예측에 필수적입니다.

안과 검사

무뇌증으로 진단된 경우, 다음 안과 평가를 시행합니다.

세극등 현미경 검사: 전안부 이상(소각막, 홍채 저형성, 백내장, 피터스 이상) 평가.
안저검사: 시신경 저형성, 시신경 위축, 황반 저형성, 망막 이형성, 결손 확인.
안압 측정: 선천성 녹내장 평가.
초음파 검사: 소안구증의 정량적 평가, PFV 및 망막박리 발견에 유용.
시각유발전위(VEP): 시각 경로의 기능 평가. 피질맹의 객관적 평가에 사용.
망막전위도(ERG): 망막 기능의 객관적 평가. 감각 결손형 안진의 감별에도 유용.

5. 표준 치료법

무뇌증 자체에 대한 근치적 치료는 존재하지 않습니다. 안과적 이상에 대해서는 개별 소견에 따라 대증 치료를 시행합니다.

굴절 교정

유의한 굴절 이상이 있으면 안경 처방을 합니다. 시각 자극을 최대화하고 잔존 시각 기능의 활용을 촉진합니다.

사시 관리

사시는 발달 지연 아동에서 빈번하게 관찰됩니다. 시력이 주시 및 추시 수준으로 개선되고 사시각이 안정화되었을 때 수술을 고려합니다. 심리사회적 이유로 시력이 나쁜 경우에도 수술이 시행될 수 있습니다.

녹내장 관리

선천성 녹내장이 동반된 경우 안압 조절이 필요합니다. 점안약 또는 수술 요법(섬유주 절개술 등)으로 관리합니다.

백내장 수술

시축에 영향을 미치는 선천성 백내장은 조기 수술의 적응증입니다. 약시 예방을 위해 가능한 한 조기에 중재합니다.

간질 관리

간질은 무뇌증에 빈번히 동반됩니다. 적절한 항간질제 선택이 전신 관리의 기본입니다. 후쿠야마형에서는 스테로이드 요법이 진행기의 운동 기능을 개선한다는 보고가 있습니다.

Q 시력 개선을 기대할 수 있나요?

무뇌증의 안과적 이상은 대부분 선천적이고 구조적인 것이어서 큰 시력 개선은 어려운 경우가 많습니다. 그러나 굴절 교정, 사시 수술, 녹내장 관리 등을 통해 잔존 시기능을 최대한 활용할 수 있습니다. 조기 시각 지원과 재활이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

신경세포 이동 장애와 안구 발생

무뇌증의 근본적인 병태는 신경세포 이동의 장애입니다. 뇌 발생 과정에서 신경 전구세포는 뇌실대에서 대뇌 피질 표면으로 이동합니다. 이 이동이 방해되면 정상적인 뇌회 형성이 저해됩니다.

1형(이동 부족형): 신경세포가 피질 표면에 도달하지 못하여 두꺼운 4층 구조의 피질을 형성합니다. LIS1 유전자 산물은 미세소관 역학 조절에 관여하며, 돌연변이로 인해 세포 이동이 억제됩니다.
2형(과잉 이동형): 신경세포가 기저막을 넘어 과도하게 이동하여 뇌 표면에 불규칙한 조약돌 모양의 외관을 나타냅니다. 기저막의 글리코실화 이상(근이영양증당단백질병증)이 주된 원인입니다.

각 증후군의 병태생리

워커-와버그 증후군(WWS)

WWS는 관련된 3가지 CMD 중 가장 중증입니다. 소뇌 기형, 후두부 뇌류, 선천성 수두증, 중증 지적 장애를 동반합니다. 구순구개열, 잠복고환, 항문폐쇄도 보고되었습니다. 안과적 이상의 빈도가 매우 높습니다.

40례 조사에서 다음과 같은 빈도가 보고되었습니다.

안과적 소견	빈도
시신경 저형성	95%
소안구증	94%
PFV	80%

前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。

福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）

日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。

眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。

근육-눈-뇌병 (MEB)

전형적으로 핀란드인에서 흔합니다. 신생아기 근긴장저하, 중등도에서 중증의 근력약화, 중증 지적장애, 간질을 나타냅니다. 전신 표현형은 개인 간 차이가 큽니다.

안과적 소견에는 소아 백내장, 진행성 근시, 망막박리, 망막위축, 시신경 저형성 및 위축, 사시, 선천녹내장이 포함됩니다. 핀란드인 20명을 대상으로 한 연구에서, 조약돌 모양 피질을 반영하는 대뇌 병변과 함께 시각유발전위(VEP)에서 소위 ‘거대 VEP(거대 진폭)‘이 약 75%에서 관찰되어 진단적 가치가 높은 것으로 간주됩니다 [4].

밀러-디커 증후군

LIS1 돌연변이를 포함하는 17p13.3의 미세결실로 인해 발생합니다. 지적장애와 특징적인 얼굴 모습(소두증, 높은 이마, 양측 측두부 함몰, 긴 인중, 소악증)을 나타냅니다. 선천성 심장질환 및 배꼽탈장이 동반될 수 있습니다. 안과적으로는 소각막, 안검하수가 보고되었습니다. 또한, 밀러-디커 증후군 소아에서는 ROP 유사 증식성 주변부 망막병증(PPR)이 기술되었으며, 레이저 광응고술이나 수정체 보존 유리체절제술이 필요한 증례도 보고되었습니다. 제1형 무뇌회증이라도 밀러-디커 증후군으로 확진된 경우 조기에 상세한 안저검사를 시행하는 것이 권장됩니다 [6].

TUBA1A 돌연변이와 안소견

TUBA1A 관련 튜불린병증은 상염색체 우성 질환입니다. 데노보 돌연변이로 인해 무뇌증을 포함한 뇌 기형, 소두증, 발달 지연, 간질이 나타납니다.

증례 보고에 따르면 TUBA1A 돌연변이를 가진 소아에서 양측 영구 원시 유리체증(PFV), 시신경 저형성, 유리체 출혈, 주변부 망막 무혈관 영역이 확인되었습니다. 이러한 소견은 제2형 무뇌증의 안과적 특징과 공통되므로, TUBA1A 돌연변이를 가진 환아에게는 형광안저혈관조영술을 포함한 철저한 안과 평가가 권장됩니다 [5].

Q 일본에서 흔한 무뇌증 관련 질환은 무엇인가요?

후쿠야마형 선천성 근이영양증(FCMD)은 일본인에게 흔한 질환으로 알려져 있습니다. 푸쿠틴 유전자 돌연변이가 원인이며 제2형 무뇌증으로 분류됩니다. WWS보다 경증이지만 안과적 소견을 동반할 수 있으므로 정기적인 안과 검사가 권장됩니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

유전자 진단의 발전

차세대 염기서열 분석(NGS) 및 엑솜 분석의 보급으로 무뇌증의 원인 유전자 동정이 가속화되고 있습니다. 기존의 표현형 분류에 더해 유전자형에 기반한 더 정밀한 분류가 가능해지고 있습니다. 이를 통해 안과적 합병증의 위험 예측 및 예후 평가의 정확도 향상이 기대됩니다.

신경세포 이동 장애의 분자 기전

튜불린 유전자군(TUBA1A, TUBB3, TUBB2B 등)의 돌연변이와 대뇌 피질 형성 이상 및 안구 운동 이상의 연관성이 밝혀지고 있습니다. 이러한 발견은 향후 분자 표적 치료 개발의 기반이 될 수 있습니다.

시각 재활

피질시각장애(CVI)를 동반한 무뇌증(lissencephaly) 아동을 대상으로 한 조기 시각 중재 프로그램의 효과가 연구되고 있습니다. 환경 조정 및 백라이트 장치 활용 등 잔존 시각 기능을 극대화하는 접근법이 주목받고 있습니다. CVI는 선진국에서 소아 시각 장애의 가장 흔한 원인이며, 피질 형성 이상(무뇌증, 후두회, 다소회 등)이 배경에 있는 경우가 많습니다. 표준화된 평가법 확립과 무작위 대조 시험의 축적이 향후 과제입니다 [7].

참고문헌

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