第1型
無腦回畸形相關的眼科表現
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 與無腦迴畸形相關的眼部表現
Section titled “1. 與無腦迴畸形相關的眼部表現”無腦迴畸形（lissencephaly）是一種先天性腦畸形，由於胚胎期神經細胞遷移障礙導致腦迴形成受阻。詞源來自希臘語「lissos」（光滑）和「encephalus」（腦）。特徵為腦迴缺失（無腦迴：agyria）或腦迴增寬（厚腦迴：pachygyria）。
無腦迴畸形主要是一種遺傳性疾病。妊娠早期病毒感染和胎兒腦血流不足也可能成為原因。全身症狀常包括小頭畸形、癲癇、面部異常、四肢畸形、生長障礙和精神運動發育遲緩。
眼部異常在所有類型的無腦回畸形中均可觀察到，但第2型（鵝卵石樣）表現更為嚴重且多樣。本文概述各病型的眼部表現。
Q
無腦回畸形有多罕見？
A
無腦回畸形是一種罕見疾病，準確盛行率的報告有限。系統性調查眼部表現發生率的研究也很少。隨著基因檢測的普及，確診病例呈增加趨勢。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”無腦回畸形相關的眼部異常多為先天性，在嬰兒期被發現。由於伴有嚴重的精神運動發育遲緩，患兒自身難以表達症狀。
照顧者容易注意到的症狀如下。
- 視線不對焦：因皮質盲或視神經發育不全，觀察到視覺反應缺失。
- 眼睛大小不對稱或偏小：提示小眼球症。
- 白色瞳孔：見於白內障或永存原始玻璃體症（PFV）。
- 眼位偏移：表現為內斜視或外斜視。
- 眼球震顫：照顧者可能注意到不自主的眼球晃動。
眼科檢查結果在第1型與第2型之間有顯著差異。
第2型
在第二型中，這些表現常合併出現。視神經發育不良是第一型與第二型中均常見的高頻表現。一項針對20例無腦迴畸形患兒的回溯性研究報告指出，約67%的第一型患者和100%的第二型患者存在某種眼部異常[1]。
Q
為什麼第一型與第二型的眼部表現嚴重程度不同？
A
第1型由神經元遷移不足引起，主要反映大腦皮質的損傷。第2型由神經元過度遷移引起，不僅影響大腦，還廣泛影響眼球的發育，從前段到後段呈現多種表現。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”無腦回畸形主要由基因突變引起。根據表型大致分為第1型和第2型，但隨著基因分析的進步，按致病基因分類更為準確。
第1型（經典型）無腦回畸形的病因
Section titled “第1型（經典型）無腦回畸形的病因”- LIS1基因突變：最具代表性的致病基因。與孤立性第1型無腦回畸形相關。
- 米勒-迪克症候群：由包含LIS1的染色體17p13.3微缺失引起的鄰接基因症候群。表現為特徵性面容異常。
第2型（鵝卵石樣）無腦迴畸形的原因
Section titled “第2型（鵝卵石樣）無腦迴畸形的原因”第2型與先天性肌肉失養症（CMD）密切相關。以下三種疾病具有代表性。
- 沃克-瓦爾堡症候群（WWS）：最常見且最嚴重的類型。許多患兒在3歲前死亡。
- 福山型先天性肌肉失養症（FCMD）：由福山素基因突變引起。在日本人群中常見。比WWS輕微。
- 肌肉-眼睛-腦病（MEB）：典型上在芬蘭人群中常見。表現為中度至重度障礙。
其他相關基因
Section titled “其他相關基因”- TUBA1A突變：由微管蛋白α-A的從頭突變引起的體染色體顯性遺傳疾病，可導致包括無腦迴畸形在內的多種腦部畸形。已有報告顯示出現類似第2型眼部表現的病例。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”無腦迴畸形的診斷通過腦部影像學檢查確認。眼科評估應作為全身管理的一部分儘早進行。
腦部影像學診斷
Section titled “腦部影像學診斷”- MRI：顯示無腦回、巨腦回和鵝卵石樣外觀的最重要檢查。同時評估小腦畸形、腦室擴大和腦膨出。
- 基因分析：鑑定LIS1、fukutin、TUBA1A等相關基因突變。對確診和預後預測至關重要。
診斷為無腦回畸形時，進行以下眼科評估。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：評估眼前節異常（小角膜、虹膜發育不全、白內障、彼得斯異常）。
- 眼底檢查：確認視神經發育不全、視神經萎縮、黃斑發育不全、視網膜發育不良、缺損。
- 眼壓測量：評估先天性青光眼。
- 超音波檢查：用於小眼球症的定量評估，以及PFV和視網膜剝離的顯示。
- 視覺誘發電位（VEP）：視覺通路的功能評估。用於皮質盲的客觀評估。
- 視網膜電圖（ERG）：視網膜功能的客觀評估。也用於感覺缺陷型眼震的鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”對於無腦迴畸形本身，沒有根治性治療方法。對於眼部異常，根據具體發現進行症狀治療。
如果有明顯的屈光不正，則配戴眼鏡。這可以最大化視覺刺激，並促進殘餘視功能的利用。
斜視在發展遲緩兒童中很常見。當視力改善到固視和追隨水平，且斜視角度穩定時，考慮手術。出於心理社會原因，即使在視力不良的情況下也可能進行手術。
合併先天性青光眼時，需要控制眼壓。可透過眼藥水或手術治療（如小樑切開術）進行管理。
影響視軸的先天性白內障是早期手術的適應症。為預防弱視，應盡早介入。
癲癇常合併無腦迴畸形。選擇合適的抗癲癇藥物是全身管理的基礎。據報導，福山型患者在進展期使用類固醇治療可改善運動功能。
Q
視力改善可以期待嗎？
A
無腦回畸形的眼部異常多為先天性和結構性，大幅改善視力通常困難。但透過屈光矯正、斜視手術及青光眼管理，可最大限度利用殘餘視功能。早期視覺支援與復健非常重要。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”神經元遷移障礙與眼部發育
Section titled “神經元遷移障礙與眼部發育”無腦回畸形的根本病理是神經元遷移障礙。在大腦發育過程中，神經前驅細胞從腦室區向大腦皮質表面遷移。此遷移受阻會妨礙正常的腦回形成。
- 第1型（遷移不足型）：神經細胞無法到達皮質表面，形成厚4層結構的皮質。LIS1基因產物參與微管動力學調節，突變導致細胞遷移受阻。
- 第2型（過度遷移型）：神經細胞過度遷移超過基底膜，腦表面呈現不規則的鵝卵石樣外觀。基底膜糖基化異常（肌營養不良蛋白聚糖病）是主要原因。
各症候群的病理生理
Section titled “各症候群的病理生理”沃克-瓦爾堡症候群（WWS）
Section titled “沃克-瓦爾堡症候群（WWS）”WWS是三種相關先天性肌營養不良中最嚴重的一種。伴隨小腦畸形、枕部腦膨出、先天性腦積水和重度智力障礙。唇顎裂、隱睪和肛門閉鎖也有報告。眼部異常的發生率極高。
一項40例的調查報告了以下頻率。
| 眼科表現 | 頻率 |
|---|---|
| 視神經發育不全 | 95% |
| 小眼球症 | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）
Section titled “福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）”日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
肌肉-眼-腦病（MEB）
Section titled “肌肉-眼-腦病（MEB）”典型上多見於芬蘭族群。表現為新生兒期肌肉張力低下、中至重度肌肉無力、重度智能障礙和癲癇。全身表現型個體差異很大。
眼科表現包括青少年型白內障、進行性近視、視網膜剝離、視網膜萎縮、視神經發育不全及萎縮、斜視和先天性青光眼。在一項對20名芬蘭患者的研究中，約75%的患者在視覺誘發電位（VEP）上出現所謂的「巨大VEP」（巨大振幅），同時伴有反映鵝卵石樣皮質的腦部病變，被認為具有很高的診斷價值[4]。
米勒-迪克症候群
Section titled “米勒-迪克症候群”由包含LIS1突變的17p13.3微缺失引起。表現為智能障礙和特徵性面容（小頭症、高額頭、雙側顳部凹陷、長人中、小下頜症）。可能合併先天性心臟病和臍疝。眼科表現包括小角膜和眼瞼下垂。此外，在米勒-迪克症候群患兒中已描述有類似ROP的增殖性周邊視網膜病變（PPR），有病例需要雷射光凝或保留水晶體的玻璃體切除術。即使為第1型無腦迴畸形，對於確診為米勒-迪克症候群的病例，建議早期進行詳細的眼底檢查[6]。
TUBA1A突變與眼部表現
Section titled “TUBA1A突變與眼部表現”TUBA1A相關微管蛋白異常症是一種體染色體顯性遺傳疾病。新生突變會導致包括無腦迴畸形在內的腦部畸形、小頭症、發展遲緩及癲癇。
病例報告指出，帶有TUBA1A突變的兒童可能出現雙側永存原始玻璃體增生症（PFV）、視神經發育不全、玻璃體出血及周邊視網膜無血管區域。這些發現與第2型無腦迴畸形的眼科特徵重疊，建議對受影響兒童進行包括螢光素眼底血管攝影在內的全面眼科評估 [5]。
Q
日本最常見的無腦迴畸形相關疾病是什麼？
A
福山型先天性肌肉萎縮症（FCMD）是日本人中常見的類型。由福山素基因突變引起，歸類為第2型無腦迴畸形。雖然比WWS輕微，但可能伴有眼部表現，因此建議定期進行眼科檢查。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”基因診斷的進展
Section titled “基因診斷的進展”隨著次世代定序儀（NGS）和全外顯子組分析的普及，無腦回畸形致病基因的鑑定正在加速。除了傳統的表型分類外，基於基因型的更精確分類正逐漸成為可能。這有望提高眼科併發症風險預測和預後評估的準確性。
神經細胞遷移障礙的分子機制
Section titled “神經細胞遷移障礙的分子機制”微管蛋白基因群（TUBA1A、TUBB3、TUBB2B等）的突變與大腦皮質形成異常及眼球運動異常之間的關聯正逐漸明確。這些發現可能成為未來分子標靶治療開發的基礎。
針對合併皮質視覺障礙（CVI）的無腦迴畸形兒童，早期視覺介入計畫的有效性正在研究中。環境調整和使用背光設備等方法，旨在最大化殘餘視覺功能，受到關注。CVI是已開發國家兒童視覺障礙的最常見原因，許多病例伴有皮質發育異常（無腦迴、厚腦迴、多小腦迴等）。建立標準化評估方法和累積隨機對照試驗是未來的課題[7]。
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Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
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Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
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Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
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Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
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Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
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Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
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Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940