La sindrome feto-alcolica (FAS) è una malattia congenita irreversibile causata dal consumo di alcol durante la gravidanza. I sintomi principali sono la triade: caratteristiche facciali tipiche, ritardo della crescita e danni al sistema nervoso centrale.
La FAS è considerata la forma più grave dei disturbi dello spettro feto-alcolico (FASD). I FASD includono il disturbo dello sviluppo neurologico correlato all’alcol (ARND), le anomalie congenite correlate all’alcol (ARBD) e il disturbo neurocomportamentale associato all’esposizione prenatale all’alcol (ND-PAE).
La prevalenza globale della FASD è stimata in 7,7 per 1000 persone. La prevalenza della FASD tra gli scolari negli Stati Uniti è dello 0,6-5,0%. Il costo medio per tutta la vita di un paziente con FAS è di circa 2 milioni di dollari (stima del 2002), con un onere sociale annuo superiore a 4 miliardi di dollari negli Stati Uniti.
La diagnosi clinica viene posta quando sono soddisfatti almeno 2 dei seguenti 4 criteri.
Per la diagnosi precoce nel periodo neonatale è disponibile l’RDSS (Revised Dysmorphology Scoring System), e un punteggio di 5 o più su 41 suggerisce FASD 1).
La prevalenza mondiale di FASD è stimata in 7,7 per 1000 persone. Tra i bambini in età scolare negli Stati Uniti, lo 0,6-5,0% presenta FASD, quindi non è una malattia rara.
I sintomi soggettivi oculistici nella FAS sono principalmente la riduzione dell’acuità visiva e problemi comportamentali.
Nella FAS si osservano reperti in un’ampia gamma di aree: perioculari, intraoculari e dei movimenti oculari. L’esame oftalmologico è utile per la diagnosi precoce della FAS.
Segni perioculari
Fessura palpebrale corta (blefarofimosi): la fessura palpebrale orizzontale è corta, è il criterio diagnostico oftalmologico più importante per la FAS.
Plica epicantica (piega mongolica): presente fino all’80% dei neonati esposti all’alcol.
Microftalmia: associata a sviluppo incompleto dell’intero bulbo oculare.
Telecanto: aumento della distanza tra i due angoli interni dell’occhio.
Ptosi palpebrale: la palpebra superiore cade e limita il campo visivo.
Reperti intraoculari
Ipoplasia/atrofia del nervo ottico: presente fino al 48% dei bambini con FAS in Svezia.
Tortuosità dei vasi retinici: presente fino al 49% dei casi, è un reperto frequente nella FAS.
Anomalie del segmento anteriore: sono state riportate reperti simili alla sindrome di Axenfeld-Rieger, anomalia di Peter, glaucoma, coloboma uveale.
Cataratta: raramente associata.
Le seguenti anomalie del movimento oculare e funzionali sono osservate:
L’alcol è un noto teratogeno del sistema nervoso centrale e attraversa liberamente la placenta. Nello sviluppo della FAS sono coinvolti i seguenti meccanismi:
La quantità e il modello di consumo di alcol sono fattori determinanti importanti dell’effetto teratogeno. In particolare, il binge drinking (bere molto in poco tempo) ha un impatto maggiore sul feto. La soglia di consumo sicuro di alcol rimane attualmente sconosciuta.
Le madri portatrici di premutazione (PM) della sindrome dell’X fragile (FXS) hanno un rischio maggiore di abuso di alcol e sostanze stupefacenti, come riportato in letteratura2). Nei casi di doppia diagnosi di FXS e FAS, i deficit cognitivi e comportamentali si aggravano in modo additivo2).
La soglia per un consumo sicuro di alcol è sconosciuta. Non solo la quantità di alcol, ma anche il modello di consumo (bevute binge) influisce notevolmente sull’effetto teratogeno. Durante la gravidanza si raccomanda l’astensione completa dall’alcol.
La diagnosi di FAS è clinica. Non esistono biomarcatori specifici consolidati.
La diagnosi clinica viene posta quando sono soddisfatti almeno 2 dei 4 criteri (facies caratteristica, ritardo di crescita, effetti cerebrali, effetti neurocomportamentali). La conferma dell’esposizione materna all’alcol rafforza la diagnosi, ma può non essere disponibile.
L’esame oculistico è utile per la diagnosi precoce della FAS e si raccomanda quanto segue.
Di seguito sono riportati gli endpoint primari e i punteggi del RDSS.
| Endpoint | Risultato | Punteggio (esempio) |
|---|---|---|
| Bordo del labbro | Sottile | 2-4 punti |
| Solco nasolabiale | Liscio | 2-4 punti |
| Circonferenza cranica | Microcefalia | 2-4 punti |
L’RDSS ha un punteggio massimo di 41 e un punteggio di 5 o superiore suggerisce FASD 1). In un case report, un neonato maschio di 3 giorni con labbro superiore sottile, solco nasolabiale liscio, microcefalia, radice del naso piatta e solco nasolabiale lungo ha ottenuto un punteggio di 15 1).
Le seguenti condizioni sono simili alla FAS:
La FAS è una malattia irreversibile e non esiste una terapia curativa. L’unica prevenzione è l’astensione dall’alcol durante la gravidanza. L’obiettivo del trattamento è ridurre le disabilità secondarie e migliorare la qualità della vita.
La diagnosi precoce combinata con terapia comportamentale e istruzione speciale è il fattore più importante per migliorare l’esito. Si raccomanda un trattamento personalizzato attraverso la collaborazione multidisciplinare.
Non esiste un farmaco specifico per la FAS. In caso di comorbidità con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), vengono utilizzati farmaci stimolanti.
La FAS può essere associata a malformazioni cardiache come il difetto del setto interatriale (ASD). I casi lievi vengono monitorati, ma quelli gravi richiedono una correzione chirurgica. In un caso riportato, l’ASD è stato diagnosticato solo all’età di 34 anni, portando a ipertensione polmonare secondaria4).
La FAS è una malattia irreversibile e non può essere curata. Tuttavia, un intervento precoce (terapia comportamentale, educazione speciale, gestione oftalmologica) può ridurre i danni secondari e migliorare la qualità della vita. Per i dettagli, vedere la sezione “Trattamento standard”.
L’azione teratogena dell’alcol si manifesta attraverso molteplici vie.
Citotossicità delle cellule della cresta neurale
Morte cellulare diretta: l’alcol induce apoptosi nelle cellule della cresta neurale anteriore che organizzano il proencefalo.
Alterazioni della struttura facciale e cerebrale: la riduzione delle cellule della cresta neurale causa le caratteristiche anomalie facciali e cerebrali.
Anomalie epigenetiche
Alterazioni della metilazione del DNA: provocano cambiamenti permanenti nei pattern di espressione genica.
Anomalie della modificazione istonica: la struttura della cromatina si altera e la neuroplasticità viene distrutta.
Inibizione dell'acido retinoico
Inibizione competitiva degli enzimi sintetici: l’alcol e l’acido retinoico utilizzano enzimi metabolici comuni.
Displasia facciale: la riduzione del segnale dell’acido retinoico causa disturbi dello sviluppo della parte media del viso.
L’ipoplasia del nervo ottico è stata confermata in modelli animali sperimentali come riduzione della densità delle cellule gangliari retiniche e degli assoni, danno alle cellule gliali e lesione della mielina.
Per quanto riguarda gli effetti sulla struttura cerebrale, è stata riportata una riduzione volumetrica sproporzionata dei gangli della base, del cervelletto e del corpo calloso 2). Questi cambiamenti strutturali cerebrali costituiscono la base delle anomalie della saccade e dei disturbi dell’attenzione.
Koren et al. (2021) hanno somministrato CBD (cannabidiolo) a 5 pazienti con FASD e hanno riportato un miglioramento significativo del punteggio Nisonger per comportamento distruttivo da 18±1,0 a 6±2,1 (p=0,0002)3). Come esempio di dosaggio, sono state utilizzate 2 gocce/die di olio di CBD (20%) per un bambino di 5 anni e 3 gocce/mattina di olio di CBD (15% CBD + 1% THC) per un bambino di 12 anni. Sono stati osservati notevoli miglioramenti in aggressività, impulsività e irrequietezza, senza segnalazioni di effetti collaterali.
Tuttavia, questo studio è uno studio in aperto su 5 casi e il tipo di cannabinoidi utilizzati e la via di somministrazione non sono uniformi 3). Sono necessari futuri studi randomizzati controllati su larga scala.
Si sta studiando la possibilità di prevenire la FASD mediante supplementazione di colina o somministrazione di antiossidanti naturali durante l’embriogenesi. È stato suggerito che gli antiossidanti presenti nelle verdure crocifere potrebbero ridurre lo stress indotto dall’alcol sulle cellule della cresta neurale.
