胎児性アルコール症候群

この疾患の要点

• 胎児性アルコール症候群（FAS）は妊娠中のアルコール摂取による不可逆的先天性疾患である。
• 特徴的顔貌（短眼瞼裂・薄い赤唇縁・平滑な鼻唇溝）、成長遅滞、神経行動障害の三徴を呈する。
• 眼科的には眼瞼狭小が最も重要な診断基準であり、斜視は25〜50%に認められる。
• 視神経形成不全・網膜血管蛇行が高頻度に合併し、視力低下の原因となる。
• 安全な飲酒量の閾値は不明であり、妊娠中の完全禁酒が唯一の予防法である。
• 治癒は不可能であるが、早期発見と多職種連携による介入で二次障害を軽減できる。

1. 胎児性アルコール症候群とは

胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome; FAS）は、妊娠中の母親のアルコール摂取により胎児に生じる不可逆的な先天性疾患である。特徴的顔貌、成長遅滞、中枢神経障害の三徴を主症状とする。

FASは胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）の最重症型に位置づけられる。FASDにはアルコール関連神経発達障害（ARND）、アルコール関連先天異常（ARBD）、出生前アルコール曝露に伴う神経行動障害（ND-PAE）が含まれる。

世界のFASD有病率は1000人あたり7.7人と推定される。米国の学童におけるFASD有病率は0.6〜5.0%である。FAS患者1人あたりの生涯コストは約200万ドル（2002年推定）に達し、米国全体では年間40億ドル超の社会的負担が生じている。

臨床診断は以下の4項目中2つ以上を満たす場合になされる。

• 特徴的顔貌：短眼瞼裂、薄い赤唇縁、平滑な鼻唇溝
• 成長遅滞：身長または体重が10パーセンタイル未満
• 脳への影響：小頭症、脳構造異常
• 神経行動学的影響：認知・行動・学習障害

新生児期からの早期診断にはRDSS（改訂形態異常スコアリングシステム）が使用可能であり、41点満点中5点以上でFASDが示唆される¹⁾。

Q 胎児性アルコール症候群はどのくらい頻度が高いか？

A

世界のFASD有病率は1000人あたり7.7人と推定される。米国学童では0.6〜5.0%にFASDが認められ、決して稀な疾患ではない。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

FASにおける眼科的な自覚症状は主に視力低下と行動上の問題である。

• 視力低下：スウェーデンのFAS児の報告では最大65%で矯正視力0.2未満を呈する
• 行動・学習の問題：注意散漫、社会的合図の読み取り困難、学習障害が高頻度に認められる

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

FASでは眼周囲・眼内・眼球運動の広範な領域に所見を認める。眼科検査はFASの早期診断に有用である。

眼周囲所見

短眼瞼裂（眼瞼狭小）：水平方向の眼瞼裂が短く、FASの最も重要な眼科的診断基準である。

内眥開褶（蒙古ひだ）：アルコール曝露乳児の最大80%に認められる。

小眼球症：眼球全体の発育不全を伴う。

内眥間距離開離：両内眥間の距離が増大する。

眼瞼下垂：上眼瞼が下垂し視野を制限する。

眼内所見

視神経形成不全・視神経萎縮：スウェーデンのFAS児では最大48%に認められる。

網膜血管蛇行：最大49%に出現し、FASに高頻度の所見である。

前眼部異常：Axenfeld-Rieger類似所見、Peter異常、緑内障、ブドウ膜コロボーマが報告されている。

白内障：まれに合併する。

眼球運動・機能異常として以下が認められる。

• 斜視：FAS児の25〜50%に発症する¹⁾
• 眼振：水平および垂直眼振を認めることがある
• 弱視：斜視や屈折異常に伴い発症する
• サッケード異常：反応時間の延長、過度な方向エラーが報告されている

3. 原因とリスク要因

アルコールは既知の中枢神経系催奇形因子であり、胎盤を自由に通過する。FASの発症には以下の機序が関与する。

• 前方神経堤細胞への直接毒性：顔面・脳の構造形成に不可欠な神経堤細胞をアルコールが障害する
• エピジェネティック変化：DNAメチル化・ヒストン修飾の異常により神経可塑性が破壊される
• レチノイン酸シグナル伝達の阻害：アルコールがレチノイン酸合成を阻害し、顔面・脳の構造形成異常を引き起こす

飲酒の量とパターンが催奇形作用の重要な決定因子である。特にビンジ飲酒（大量一気飲み）は胎児への影響が大きい。安全な飲酒量の閾値は現在も不明である。

脆弱X症候群（FXS）の前変異（PM）保因者である母親はアルコール・薬物乱用のリスクが高いことが報告されている²⁾。FXSとFASの二重診断例では、認知・行動障害が相加的に重症化する²⁾。

予防・日常のケア

• 妊娠中のアルコール摂取は安全な量が確認されていません。妊娠を計画した時点で禁酒してください。
• アルコール依存が疑われる場合は、産科受診時に専門家への紹介を受けてください。
• FASのお子さんには定期的な眼科検診を受けさせましょう。視力・斜視・視神経の評価が重要です。

Q 妊娠中の少量のアルコールなら安全か？

A

安全な飲酒量の閾値は不明である。飲酒量だけでなくパターン（ビンジ飲酒）も催奇形作用に大きく影響する。妊娠中は完全禁酒が推奨される。

4. 診断と検査方法

FASの診断は臨床的に行われる。特異的なバイオマーカーは未確立である。

診断基準

臨床診断は4項目（特徴的顔貌、成長遅滞、脳への影響、神経行動学的影響）のうち2つ以上を満たす場合になされる。母親のアルコール曝露歴が確認されることが診断の補強となるが、情報が得られない場合もある。

眼科検査

眼科検査はFASの早期診断に有用であり、以下が推奨される。

• 眼周囲形態計測：眼瞼裂の横径測定が最も重要
• 視力検査：年齢に応じた方法を選択。乳幼児にはVEP（視覚誘発電位）の併用が有用
• 細隙灯顕微鏡検査：前眼部異常（Axenfeld-Rieger類似所見、Peter異常等）の評価
• 眼底検査：視神経乳頭の大きさ・形態、網膜血管蛇行の有無を重点的に観察

新生児スクリーニング

RDSSスコアの主要評価項目と配点を以下に示す。

評価項目	所見	配点（例）
赤唇縁	薄い	2〜4点
鼻唇溝	平滑	2〜4点
頭囲	小頭症	2〜4点

RDSSは41点満点で5点以上がFASD示唆とされる¹⁾。ある症例報告では生後3日の男児で薄い赤唇縁、平滑な鼻唇溝、小頭症、扁平な鼻根、長い鼻唇溝を認め15点と判定された¹⁾。

鑑別診断

FASに類似する疾患として以下が挙げられる。

• ウィリアムズ症候群：特徴的顔貌と心疾患を伴うが、過社交性が特徴
• ディジョージ症候群：心奇形と免疫不全を合併
• ヌーナン症候群：低身長、心奇形、特徴的顔貌
• 胎児性ヒダントイン症候群：抗てんかん薬フェニトイン曝露による先天異常

5. 標準的な治療法

FASは不可逆的な疾患であり、根治治療は存在しない。妊娠中の禁酒が唯一の予防法である。治療の目標は二次障害の軽減と生活の質の向上である。

早期介入と支援

早期発見と行動療法・特別支援教育の組み合わせが転帰改善の最重要因子である。以下の多職種連携による個別化治療が推奨される。

• 作業療法：微細運動・感覚統合の改善
• 言語療法：言語発達の遅れに対する介入
• 認知行動療法（CBT）：行動上の問題への対処

眼科的管理

• 屈折矯正：高頻度の屈折異常に対し眼鏡処方を行う
• 斜視治療：アイパッチ（遮閉療法）、プリズム眼鏡、斜視手術を病態に応じて選択
• 視神経形成不全のフォロー：定期的な視野検査・視力評価が必要

薬物療法

FASに特異的な薬剤は存在しない。注意欠如・多動症（ADHD）を合併する場合は刺激薬が使用される。

心合併症の管理

FASでは心房中隔欠損症（ASD）などの心奇形を合併することがある。軽症例は経過観察とするが、重症例では外科的修復が必要となる。ある症例では34歳になって初めてASDが診断され、続発性肺高血圧に至った例が報告されている⁴⁾。

認知障害と医療アクセス

FASに伴う認知障害を持つ患者では、症状を適切に訴えることが困難なため、心疾患を含む医療介入が遅れるリスクがある⁴⁾。定期的な全身評価と医療従事者の注意が不可欠である。

Q FASは治療できるか？

A

FASは不可逆的疾患であり治癒は不可能である。しかし早期介入（行動療法・特別支援教育・眼科的管理）により二次障害を軽減し、生活の質を改善することは可能である。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

アルコールの催奇形作用は複数の経路を介して発揮される。

神経堤細胞毒性

直接的細胞死：アルコールは前脳を組織する前方神経堤細胞にアポトーシスを誘導する。

顔面・脳構造の形成障害：神経堤細胞の減少により特徴的顔貌と脳構造異常が生じる。

エピジェネティック異常

DNAメチル化異常：遺伝子発現パターンの恒久的変化を引き起こす。

ヒストン修飾異常：クロマチン構造が変化し、神経可塑性が破壊される。

レチノイン酸阻害

合成酵素の競合阻害：アルコールとレチノイン酸は共通の代謝酵素を使用する。

顔面形成異常：レチノイン酸シグナルの低下が中顔面の発育障害を引き起こす。

眼への影響

視神経形成不全は動物実験モデルにおいて、網膜神経節細胞と軸索密度の減少、グリア細胞の障害、髄鞘の損傷として確認されている。

脳構造への影響として、基底核・小脳・脳梁の不均衡な容積縮小が報告されている²⁾。これらの脳構造変化はサッケード異常や注意障害の基盤となる。

7. 最新の研究と今後の展望

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は現在研究段階、あるいは治験中のものであり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

カンナビジオール（CBD）によるFASD行動障害の改善

Korenら（2021）は5例のFASD患者を対象にCBD（カンナビジオール）の投与を行い、Nisonger破壊的行動スコアが18±1.0から6±2.1へ有意に改善したことを報告した（p=0.0002）³⁾。用量例として5歳児にCBD油（20%）2滴/日、12歳児にCBD油（15%CBD＋1%THC）3滴/朝が使用された。攻撃性・衝動性・落ち着きのなさの著明な改善が認められ、副作用の報告はなかった。

ただしこの研究は症例数5例の非盲検研究であり、使用されたカンナビノイドの種類・投与経路も統一されていない³⁾。今後の大規模ランダム化比較試験が必要である。

胎生期の栄養補助による予防研究

胚形成期のコリン補給や天然抗酸化物質の投与によるFASD予防の可能性が検討されている。アブラナ科野菜に含まれる抗酸化物質が、神経堤細胞へのアルコール誘発ストレスを軽減する可能性が示唆されている。

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8. 参考文献

1. Patel T, Narula S, Naderzad E, Early D, Nandhagopal T. Fetal Alcohol Spectrum Disorder in a Newborn. Cureus. 2022;14(9):e28836. doi:10.7759/cureus.28836. PMID:36225508; PMCID:PMC9536239.
2. Aishworiya R, Biag HMB, Salcedo-Arellano MJ, Musa Z, Schneider A, Clark C, Santos E, Tassone F, Hagerman R.. Fragile X Syndrome and Fetal Alcohol Syndrome: Occurrence of Dual Diagnosis in a Set of Triplets. J Dev Behav Pediatr. 2023;44(7):e470-e475. doi:10.1097/dbp.0000000000001204. PMID:37556593; PMCID:PMC10527597.
3. Koren G, Cohen R, Sachs O. Use of Cannabis in Fetal Alcohol Spectrum Disorder. Cannabis and cannabinoid research. 2021;6(1):74-76. doi:10.1089/can.2019.0056. PMID:33614955; PMCID:PMC7891191.
4. Pirnat M, Lesjak V, Šuran D, Lovrec Orthaber T.. A Case of Secondary Pulmonary Hypertension in a Patient With Atrial Septal Defect and Fetal Alcohol Syndrome. Cureus. 2024;16(7):e65611. doi:10.7759/cureus.65611. PMID:39205751; PMCID:PMC11357726.