La sindrome di DiGeorge (DGS) è una malattia congenita causata da una microdelezione del braccio lungo del cromosoma 22 (delezione 22q11.2). Fu descritta per la prima volta negli anni ‘60 dal dottor Angelo DiGeorge. Si basa su uno sviluppo anomalo delle tasche faringee e si manifesta con un quadro clinico vario che include malformazioni cardiache, ipoplasia delle paratiroidi, ipoplasia del timo e anomalie craniofacciali.
L’incidenza è di 1 su 3.000-6.000 nati, rendendola la sindrome da microdelezione più frequente1)2). Circa il 90% dei casi è dovuto a mutazioni de novo, mentre circa il 10% viene ereditato dai genitori con modalità autosomica dominante5)6). L’85% degli individui affetti presenta una delezione di circa 2,54 Mb, che include circa 40 geni5).
Nella DGS sono stati descritti oltre 180 sintomi clinici, con una notevole variabilità fenotipica6). Anche i segni oftalmici sono molteplici e includono tortuosità dei vasi retinici, anello embriotossico posteriore, anomalie palpebrali, strabismo, errori refrattivi e anomalie dello sviluppo del segmento anteriore. Tutti i pazienti con diagnosi di questa malattia necessitano di una valutazione oftalmica.
QÈ possibile che venga diagnosticata in età adulta?
A
La diagnosi in età adulta non è rara. La diagnosi tende a essere ritardata nei pazienti nati prima della diffusione dei test genetici (fine anni ‘90) o in quelli con sola ipocalcemia senza cardiopatie congenite5). In letteratura è riportato un caso di prima diagnosi a 71 anni9). Circa il 60% dei casi adulti di DGS viene scoperto in seguito alla diagnosi nei figli5).
I sintomi oculari riferiti dai pazienti con DGS dipendono dal tipo e dalla gravità dei reperti oculari associati.
Riduzione dell’acuità visiva: causata da anomalie strutturali del segmento anteriore e posteriore, come cataratta, coloboma e microftalmo.
Diplopia e anomalie della posizione oculare: possono essere presenti in associazione a strabismo (presente nel 15-18% dei casi).
Dolore oculare e arrossamento: possono verificarsi in caso di complicanza da uveite.
I sintomi sistemici sono caratteristici come segue.
Sintomi da ipocalcemia: tetania, convulsioni, spasmi muscolari. Frequenti nel periodo neonatale, ma possono manifestarsi anche durante l’adolescenza o la gravidanza6).
Suscettibilità alle infezioni: a causa dell’immunodeficienza da ipoplasia timica, si verificano infezioni respiratorie e fungine ricorrenti8).
Ritardo dello sviluppo: presente in circa il 90% dei pazienti, con ritardo sia dello sviluppo motorio che del linguaggio1).
Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante la visita)
I segni oculari della DGS si classificano in extraoculari, del segmento anteriore e del segmento posteriore.
Reperti del segmento anteriore
Anello di Schwalbe posteriore: il reperto del segmento anteriore più frequente, osservato in circa il 49% dei casi.
Microftalmia e displasia del segmento anteriore: si manifestano con microcornea, residui iridei, aniridia parziale, ecc.3).
Coloboma: sono stati riportati casi di coloboma corioretinico che si estendono dal nervo ottico alla macula3).
Anomalia di Peters e cornea sclerale: un tipo di grave anomalia dello sviluppo del segmento anteriore.
Cataratta: può essere secondaria all’ipocalcemia causata dall’ipoparatiroidismo 9).
Reperti del segmento posteriore
Tortuosità dei vasi retinici: presente nel 24-75% dei casi di sindrome da delezione 22q11.2, è il reperto del segmento posteriore più frequente 7). Non è stata osservata correlazione con malattie cardiovascolari.
Anomalie vascolari retiniche: sono stati riportati casi di emorragia retinica e vitreale da vasi con anomalie 7).
Telecanto e discromia periorbitale: riconosciuti come parte delle anomalie facciali.
QQuando è opportuno sottoporsi a una visita oculistica?
A
Alla diagnosi iniziale della sindrome da delezione 22q11.2, eseguire un esame oculistico completo, quindi seguire il paziente in base ai singoli reperti. I pazienti non diagnosticati che presentano reperti caratteristici come anello corneale posteriore, tortuosità dei vasi retinici o blefaroptosi dovrebbero essere considerati per un rinvio a una valutazione genetica.
La maggior parte dei casi di DGS è causata da una delezione eterozigote di 1,5-3 Mb nella regione 22q11.2 del cromosoma 22. In questa regione sono presenti sequenze ripetute a basso numero di copie (LCR) e la ricombinazione omologa non allelica (NAHR) è la causa principale della delezione 4).
Il gene TBX1, situato nella regione deleta, è considerato il gene più importante responsabile. TBX1 controlla la migrazione delle cellule della cresta neurale ed è coinvolto nella morfogenesi delle strutture derivate dagli archi faringei (ossa craniofacciali, timo, paratiroidi, tratto di efflusso cardiaco) 1)4). Nei casi con delezione di TBX1, le malformazioni cardiache e l’immunodeficienza sono più pronunciate 8).
Oltre alle cause genetiche, anche fattori teratogeni (assunzione di alcol da parte della madre, diabete materno, acido retinoico) sono associati allo sviluppo della DGS.
de Wallau et al. (2024) hanno esaminato l’associazione tra l’origine parentale della delezione (48% materna, 52% paterna) e il quadro clinico in 61 pazienti con sindrome da delezione 22q11.24). Nei pazienti con delezione di origine materna sono state osservate significativamente più convulsioni (p=0,0455) e scoliosi (p=0,0200), e il tronco arterioso comune e l’atresia polmonare sono stati osservati solo nei casi di origine materna. Anche le cardiopatie congenite e le anomalie endocrine erano leggermente più frequenti, suggerendo che le delezioni di origine materna possano dare un fenotipo più grave.
QÈ ereditaria?
A
Circa il 90% dei casi è dovuto a mutazioni de novo (nuove), e i genitori non sono affetti. Tuttavia, circa il 10% viene ereditato da un genitore con trasmissione autosomica dominante 5)6). I figli di una persona affetta hanno il 50% di probabilità di ereditare la delezione. In particolare, ci sono casi in cui un genitore con sintomi lievi rimane non diagnosticato fino alla scoperta della malattia nel figlio 6).
La diagnosi definitiva di DGS si stabilisce quando, oltre alla riduzione del numero di linfociti T CD3-positivi (<500/mm³), sono soddisfatti 2 dei seguenti 3 criteri:
Malformazioni del tratto di efflusso cardiaco (tronco arterioso comune, tetralogia di Fallot, interruzione dell’arco aortico, ecc.)
Di seguito sono riportate le caratteristiche dei principali test genetici.
Metodo di analisi
Caratteristiche
Sensibilità
aCGH
Rilevazione di neovascolarizzazione coroidale su tutto il genoma. Più raccomandato
Alta
FISH
Gold standard tradizionale
Piccole delezioni difficili da rilevare6)
MLPA
Equivalente a FISH. Utile per diagnosi rapida
Moderata
aCGH (array CGH): è in grado di rilevare variazioni del numero di copie dell’intero cromosoma ed è attualmente il metodo diagnostico più raccomandato.
FISH (ibridazione in situ fluorescente): è il gold standard tradizionale che utilizza la sonda TUPLE1, ma potrebbe non rilevare delezioni atipiche di piccole dimensioni1)6).
CMA (analisi cromosomica su microarray): ha una sensibilità uguale o superiore a quella dell’aCGH e può rilevare delezioni più piccole rispetto alla FISH6).
MLPA: è considerato equivalente alla FISH e viene utilizzato per la conferma dopo aCGH o per una diagnosi rapida5).
Screening neonatale: l’analisi TREC (T-cell receptor excision circle) consente lo screening delle anomalie dello sviluppo dei linfociti T5).
La DGS è una malattia che tende a essere diagnosticata tardivamente, specialmente nei casi con solo ipocalcemia senza cardiopatie congenite, che possono passare inosservati fino all’età adulta2)5)6).
Wylazlowska et al. (2023) hanno riportato il caso di un ragazzo di 13 anni a cui è stata diagnosticata per la prima volta la DGS2). In questo paziente, un aumento della creatinchinasi ha portato al sospetto di distrofia muscolare, e l’esame aCGH ha accidentalmente rivelato una delezione 22q11.2. Le cartelle cliniche passate documentavano almeno due episodi di ipocalcemia, ma erano stati trascurati.
Esame del fondo oculare: verifica della tortuosità dei vasi retinici
Tomografia a coerenza ottica (OCT): rilevamento di alterazioni della giunzione IS/OS (segmento interno/esterno dei fotorecettori) e dell’epitelio pigmentato retinico
Non esiste una terapia curativa per la DGS; il trattamento si basa sulla gestione sintomatica delle complicanze d’organo e sul coordinamento multidisciplinare.
L’ipocalcemia associata all’ipoparatiroidismo si osserva nel 50-70% dei pazienti con DGS 2). Il trattamento di base consiste nella somministrazione orale di preparati a base di calcio e di vitamina D attiva.
Integrazione di calcio: somministrazione orale di preparati a base di calcio 2)9).
Vitamina D attiva: in caso di deficit di paratormone, la conversione da 25-idrossivitamina D a 1,25-diidrossivitamina D è compromessa, pertanto si utilizzano preparati di vitamina D attiva come alfacalcidolo o calcitriolo 2).
Integrazione di magnesio: da associare se necessario 2).
I casi avanzati di cataratta secondaria a ipocalcemia sono indicazioni chirurgiche. L’edema papillare si risolve in circa 1-5 mesi con il miglioramento dell’ipocalcemia.
DGS parziale: presenta immunodeficienza da lieve a moderata. Per le infezioni ricorrenti, possono essere utilizzati antibiotici profilattici 8).
DGS completo: caratterizzato da assenza completa del tessuto timico e grave immunodeficienza, richiede trapianto di timo o trapianto di cellule staminali ematopoietiche 8).
Immunoglobuline endovena (IVIG): utilizzate nei casi con deficit di immunoglobuline 8).
Per le cardiopatie congenite (tetralogia di Fallot, difetto del setto ventricolare, interruzione dell’arco aortico, ecc.) viene eseguita la correzione chirurgica 5).
Cisti orbitale: per favorire la crescita dell’orbita, si osserva fino al raggiungimento delle dimensioni adulte (circa il 90% delle dimensioni adulte a 5 anni), quindi si procede all’asportazione chirurgica 3).
Emorragia vitreale: si attende il riassorbimento spontaneo con osservazione; se non si riassorbe, si considera l’iniezione intravitreale di anti-VEGF e la vitrectomia7).
Strabismo: si esegue correzione chirurgica se necessario.
Errori refrattivi/ambliopia: la diagnosi precoce e la correzione sono importanti.
QCome viene trattato l'ipoparatiroidismo?
A
Il trattamento di base consiste nella somministrazione orale di preparati a base di calcio e di vitamina D attiva (come alfacalcidolo e calcitriolo) 2). Poiché la carenza di PTH compromette l’attivazione della vitamina D inattiva, è necessario utilizzare sempre la forma attiva. È richiesto un monitoraggio permanente dei livelli di calcio e PTH, poiché situazioni di stress come infezioni, interventi chirurgici o gravidanza possono aggravare l’ipocalcemia 6).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La patologia alla base della DGS è un’anomalia dello sviluppo della terza e quarta tasca faringea durante il periodo embrionale. La terza tasca faringea forma il timo e le ghiandole paratiroidi inferiori, mentre la quarta tasca faringea forma le ghiandole paratiroidi superiori 1). L’ipoplasia di queste strutture è la causa principale di immunodeficienza, ipocalcemia e malformazioni cardiache.
La regione 22q11.2 contiene 44 geni codificanti proteine noti 4). Tra questi, il gene TBX1 è espresso nelle cellule degli archi faringei e controlla la migrazione delle cellule della cresta neurale. Le cellule della cresta neurale partecipano alla formazione di molte strutture, tra cui lo scheletro craniofacciale, la capsula timica e l’architettura vascolare dell’arco aortico 4). Lo squilibrio del dosaggio di TBX1 causa anomalie nella migrazione della cresta neurale, portando al quadro clinico variabile della DGS.
DGS parziale
Ipoplasia timica: la produzione di cellule T è parzialmente mantenuta dal tessuto timico residuo.
Riduzione delle cellule T nell’infanzia: con la crescita, la stimolazione di IL-7 induce una proliferazione costante delle cellule T, e il numero di cellule T periferiche si normalizza apparentemente8).
Deficit di IgM: l’anomalia qualitativa delle cellule T porta a un supporto insufficiente per le cellule B, che può causare una deficienza di immunoglobuline (soprattutto IgM) in età adulta8).
DGS completa
Assenza del timo: caratterizzata dalla completa assenza del tessuto timico, presente in circa l’1,5% dei pazienti con DGS8).
Immunodeficienza grave: l’immunità cellulo-mediata è gravemente compromessa, con alto rischio di infezioni opportunistiche.
Prognosi: senza trapianto, l’aspettativa di vita è inferiore a un anno; è necessario un trapianto di timo o di cellule staminali ematopoietiche.
In esperimenti animali, è stato dimostrato che la delezione dell’isoforma VEGF164 causa anomalie congenite simili alla DGS nei topi7). Il VEGF164 è anche coinvolto nel normale sviluppo dei vasi retinici, e si ipotizza che anomalie in questa via siano responsabili della tortuosità dei vasi retinici e della displasia vascolare.
Kozak et al. (2022) hanno riportato per la prima volta displasia vascolare retinica, emorragie peripapillari, intraretiniche e vitreali in bambini con DGS7). All’angiografia con fluoresceina non è stato osservato leakage di colorante dai vasi displastici, e si è ipotizzato che la fragilità strutturale dei vasi dovuta a una disregolazione del VEGF fosse la causa dell’emorragia.
L’ipocalcemia dovuta a ipoplasia paratiroidea può causare cataratta ed edema papillare. L’edema papillare si osserva in circa il 18% dei casi di ipoparatiroidismo idiopatico e si risolve con la correzione dell’ipocalcemia.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
de Wallau et al. (2024) hanno studiato 61 pazienti con 22q11.2DS, esaminando l’associazione tra origine parentale della delezione e manifestazioni cliniche 4). I pazienti con delezione di origine materna presentavano una frequenza leggermente maggiore di cardiopatie congenite (66% vs 53%), anomalie endocrine (21% vs 9%) e anomalie scheletriche (66% vs 47%). Convulsioni e scoliosi sono state osservate solo nei pazienti con delezione materna (p<0.05). Sebbene non sia stata raggiunta una significatività statistica per molti parametri, i risultati suggeriscono che le delezioni di origine materna possano determinare un fenotipo più grave.
Via del VEGF e meccanismi molecolari delle anomalie vascolari oculari
La carenza dell’isoforma VEGF164 induce un fenotipo simile alla DGS nei topi, suggerendo che la via del VEGF possa essere un modificatore della malattia nella DGS 7). La comprensione della base molecolare delle anomalie della vascolarizzazione retinica potrebbe portare in futuro a strategie terapeutiche preventive mirate al VEGF.
Hare et al. (2022) hanno riportato la presenza di tumori maligni in pazienti con DGS 8). In uno studio multicentrico su 687 bambini, l’incidenza di tumori maligni nei pazienti con DGS di età inferiore a 14 anni era di circa 900 per 100.000, significativamente più alta rispetto ai 3,4 per 100.000 nei bambini generali. Si ritiene che siano coinvolti deficit di cellule T, infezioni e infiammazioni croniche, e delezioni del gene COMT o del gene oncosoppressore SMARCB1.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
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