سندرم دیجورج (DiGeorge syndrome; DGS) یک بیماری مادرزادی ناشی از حذف ریز در بازوی بلند کروموزوم ۲۲ (22q11.2 deletion) است. اولین بار در دهه ۱۹۶۰ توسط دکتر آنجلو دیجورج گزارش شد. این سندرم بر اساس رشد غیرطبیعی کیسههای حلقی است و تظاهرات بالینی متنوعی از جمله ناهنجاری قلبی، هیپوپلازی غده پاراتیروئید، هیپوپلازی تیموس و ناهنجاریهای جمجمهای-صورتی را نشان میدهد.
فراوانی بروز ۱ در ۳۰۰۰ تا ۶۰۰۰ تولد است و شایعترین سندرم حذف ریز است1)2). حدود ۹۰٪ موارد جهش de novo (جدید) و حدود ۱۰٪ به صورت اتوزومال غالب از والدین به ارث میرسند5)6). ۸۵٪ افراد مبتلا دارای حذف حدود ۲.۵۴ مگاباز هستند که شامل حدود ۴۰ ژن است5).
در DGS بیش از ۱۸۰ علامت بالینی توصیف شده است و تنوع فنوتیپی بسیار زیاد است6). علائم چشمی نیز متنوع هستند و شامل پیچخوردگی عروق شبکیه، حلقه جنینی خلفی، ناهنجاریهای پلک، استرابیسم، عیوب انکساری و ناهنجاریهای رشدی بخش قدامی چشم میشوند. تمام بیماران با تشخیص این سندرم نیاز به ارزیابی چشمی دارند.
تشخیص در بزرگسالی غیرمعمول نیست. در بیمارانی که قبل از رواج آزمایشهای ژنتیکی در اواخر دهه ۱۹۹۰ متولد شدهاند یا مواردی که فقط هیپوکلسمی بدون ناهنجاری قلبی دارند، تشخیص به تأخیر میافتد5). در منابع، مواردی از تشخیص برای اولین بار در سن ۷۱ سالگی گزارش شده است9). حدود ۶۰٪ از بزرگسالان مبتلا به DGS پس از تشخیص در کودکی کشف میشوند5).
علائم چشمی که بیماران DGS به طور ذهنی تجربه میکنند به نوع و شدت یافتههای چشمی همراه بستگی دارد.
علائم سیستمیک زیر مشخصه هستند:
علائم چشمی DGS به سه دسته خارج چشمی، بخش قدامی و بخش خلفی تقسیم میشوند.
یافتههای بخش قدامی
حلقه جنینی خلفی: شایعترین یافته بخش قدامی چشم است و در حدود ۴۹٪ موارد دیده میشود.
میکروفتالمی و ناهنجاریهای بخش قدامی: شامل میکروقرنیه، بقایای عنبیه، آنیریدیای نسبی و غیره 3).
کولوبوما: مواردی از کولوبوماهای کوریورتینال که از عصب بینایی تا ماکولا گسترش مییابند گزارش شده است 3).
ناهنجاری پیترز و قرنیه اسکلروتیزه: نوعی ناهنجاری شدید تکاملی بخش قدامی.
آب مروارید: مواردی که به دنبال هیپوکلسمی ناشی از هیپوپاراتیروئیدیسم ایجاد میشوند 9).
یافتههای بخش خلفی چشم
پیچخوردگی عروق شبکیه: در ۲۴ تا ۷۵٪ از بیماران مبتلا به سندرم حذف ۲۲q11.2 دیده میشود و شایعترین یافته بخش خلفی چشم است7). ارتباطی با بیماریهای قلبی-عروقی ندارد.
ناهنجاری عروق شبکیه: مواردی از خونریزی داخل شبکیه و زجاجیه ناشی از عروق ناهنجار گزارش شده است7).
ناهنجاریهای دیسک بینایی: دیسک مایل، ادم دیسک (ثانویه به هیپوکلسمی)، فیبروز روی دیسک.
باقیماندگی عروق جنینی پایدار (PFV): اولین موارد در DGS گزارش شده است3).
یافتههای خارج چشمی شامل موارد زیر است:
در زمان تشخیص اولیه سندرم حذف 22q11.2، یک معاینه جامع چشم انجام شود و پس از آن بر اساس یافتههای فردی پیگیری شود. در بیمارانی که یافتههای مشخصی مانند بقایای جنینی مردمک، پیچخوردگی عروق شبکیه و پوشش پلک دارند اما تشخیص داده نشدهاند، ارجاع برای ارزیابی ژنتیکی باید در نظر گرفته شود.
بیشتر موارد DGS ناشی از حذف هتروزیگوت 1.5 تا 3 مگاباز در ناحیه 22q11.2 کروموزوم 22 است. در این ناحیه توالیهای تکراری با کپی پایین (LCR) وجود دارد و نوترکیبی همولوگ غیرآللی (NAHR) علت اصلی حذف است 4).
ژن TBX1 که در ناحیه حذف شده قرار دارد، مهمترین ژن مسئول در نظر گرفته میشود. TBX1 مهاجرت سلولهای تاج عصبی را کنترل میکند و در مورفوژنز ساختارهای مشتق از قوس حلقی (استخوانهای جمجمهای-صورتی، تیموس، غدد پاراتیروئید، مسیر خروجی قلب) نقش دارد 1)4). در مواردی که حذف TBX1 وجود دارد، ناهنجاریهای قلبی و نقص ایمنی بارزتر هستند 8).
علاوه بر علل ژنتیکی، عوامل تراتوژن (مصرف الکل مادر، دیابت مادر، اسید رتینوئیک) نیز با بروز DGS مرتبط هستند.
de Wallau و همکاران (2024) در 61 بیمار مبتلا به سندرم حذف 22q11.2، ارتباط بین منشأ والدینی حذف (48% مادری، 52% پدری) و تظاهرات بالینی را بررسی کردند 4). در بیماران با حذف مادری، تشنج (p=0.0455) و اسکولیوز (p=0.0200) به طور معنیداری بیشتر مشاهده شد و تنه شریانی مشترک و آترزی ریوی فقط در موارد با حذف مادری دیده شد. بیماری مادرزادی قلبی و ناهنجاریهای غدد درونریز نیز کمی شایعتر بودند که نشان میدهد حذف مادری ممکن است منجر به فنوتیپ شدیدتری شود.
حدود ۹۰٪ موارد جهشهای de novo (جدید) هستند و والدین مبتلا نیستند. اما حدود ۱۰٪ موارد به صورت اتوزومال غالب از والدین به ارث میرسند5)6). فرزندان فرد مبتلا ۵۰٪ شانس دریافت حذف را دارند. به ویژه، والدینی با علائم خفیف ممکن است تا زمان تشخیص بیماری در کودک، ناشناخته باقی بمانند6).
تشخیص قطعی DGS با کاهش تعداد سلولهای T CD3 مثبت (<500/mm³) به همراه حداقل دو مورد از سه معیار زیر تأیید میشود.
ویژگیهای اصلی روشهای آزمایش ژنتیکی در زیر آورده شده است.
| روش آزمایش | ویژگی | حساسیت |
|---|---|---|
| aCGH | تشخیص نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه در کل ژنوم. بیشتر توصیه میشود | بالا |
| FISH | استاندارد طلایی سنتی | تشخیص حذفهای کوچک دشوار است6) |
| MLPA | معادل FISH. مفید برای تشخیص سریع | متوسط |
DGS بیماری است که تشخیص آن به تأخیر میافتد، بهویژه در مواردی که فقط هیپوکلسمی بدون ناهنجاری قلبی وجود دارد، ممکن است تا بزرگسالی نادیده گرفته شود2)5)6).
ویلازلوسکا و همکاران (2023) پسری را گزارش کردند که برای اولین بار در سن 13 سالگی با DGS تشخیص داده شد 2). این بیمار به دلیل افزایش کراتین کیناز مشکوک به دیستروفی عضلانی بود و تحت آزمایش aCGH قرار گرفت که به طور تصادفی حذف 22q11.2 را نشان داد. در پروندههای قبلی حداقل دو بار هیپوکلسمی ثبت شده بود اما نادیده گرفته شده بود.
ارزیابی چشمپزشکی در بیماران DGS شامل موارد زیر است:
برای DGS درمان قطعی وجود ندارد و اساس درمان، درمان علامتی عوارض هر عضو و مدیریت با همکاری چند تخصصی است.
هیپوکلسمی ناشی از هیپوپاراتیروئیدیسم در 50 تا 70٪ از بیماران DGS دیده میشود2). اساس درمان، تجویز خوراکی مکملهای کلسیم و ویتامین D فعال است.
موارد پیشرفته آب مروارید ناشی از هیپوکلسمی نیاز به جراحی دارند. ادم پاپی با بهبود هیپوکلسمی در حدود ۱ تا ۵ ماه برطرف میشود.
برای ناهنجاریهای مادرزادی قلب (مانند تترالوژی فالوت، نقص دیواره بین بطنی، قطع قوس آئورت) جراحی ترمیمی انجام میشود5).
مصرف خوراکی فرآوردههای کلسیم و فرآوردههای ویتامین D فعال (مانند آلفاکلسیدول، کلسیتریول) اساس درمان است2). در کمبود PTH، فعالسازی ویتامین D غیرفعال مختل میشود، بنابراین حتماً باید از نوع فعال استفاده کرد. پایش مادامالعمر سطح کلسیم و PTH ضروری است و در شرایط استرسزا مانند عفونت، جراحی یا بارداری، هیپوکلسمی ممکن است تشدید شود6).
بیماری زمینهای DGS ناشی از ناهنجاری تکامل کیسههای حلقی سوم و چهارم در دوره جنینی است. کیسه حلقی سوم تیموس و غده پاراتیروئید تحتانی و کیسه حلقی چهارم غده پاراتیروئید فوقانی را تشکیل میدهد1). ناقصتکوینی این ساختارها علت اصلی نقص ایمنی، هیپوکلسمی و ناهنجاری قلبی است.
ناحیه 22q11.2 شامل 44 ژن شناختهشده کدکننده پروتئین است 4). در این میان، ژن TBX1 در سلولهای قوس حلقی بیان میشود و مهاجرت سلولهای تاج عصبی را کنترل میکند. سلولهای تاج عصبی در تشکیل بسیاری از ساختارها از جمله اسکلت جمجمهای-صورتی، کپسول تیموس و معماری عروقی قوس آئورت نقش دارند 4). عدم تعادل دوز TBX1 باعث ناهنجاری در مهاجرت تاج عصبی میشود و منجر به تظاهرات بالینی متنوع DGS میگردد.
DGS جزئی
هیپوپلازی تیموس: بافت تیموس باقیمانده تولید سلولهای T را به طور جزئی حفظ میکند.
کاهش سلولهای T در دوران کودکی: با رشد، تکثیر هموستاتیک سلولهای T ناشی از تحریک IL-7 رخ میدهد و تعداد سلولهای T محیطی به ظاهر نرمال میشود 8).
کمبود IgM: ناهنجاری کیفی سلولهای T منجر به حمایت ناکافی از سلولهای B میشود و میتواند در بزرگسالی باعث کمبود ایمونوگلوبولین (به ویژه IgM) شود 8).
DGS کامل
عدم وجود تیموس: با فقدان کامل بافت تیموس مشخص میشود و حدود 1.5% از بیماران DGS را تشکیل میدهد8).
نقص ایمنی شدید: ایمنی سلولی به طور قابل توجهی مختل شده و خطر عفونتهای فرصتطلب بالا است.
پیشآگهی: بدون پیوند، میانگین بقا کمتر از یک سال است و نیاز به پیوند تیموس یا پیوند سلولهای بنیادی خونساز دارد.
در مطالعات حیوانی نشان داده شده است که کمبود ایزوفرم VEGF164 باعث ایجاد ناهنجاریهای مادرزادی مشابه DGS در موشها میشود7). VEGF164 همچنین در رشد طبیعی عروق شبکیه نقش دارد و ناهنجاری در این مسیر به عنوان علت پیچخوردگی عروق شبکیه و ناهنجاریهای عروقی فرض میشود.
Kozak و همکاران (2022) برای اولین بار ناهنجاری عروق شبکیه، خونریزی پریپاپیلاری، داخل شبکیه و زجاجیه را در کودکان مبتلا به DGS گزارش کردند7). در آنژیوگرافی فلورسئین، نشت رنگ از عروق ناهنجار مشاهده نشد و ضعف ساختاری عروق ناشی از تنظیم غیرطبیعی VEGF به عنوان علت خونریزی فرض شد.
هیپوکلسمی ناشی از هیپوپلازی پاراتیروئید میتواند منجر به آب مروارید و ادم پاپی شود. ادم پاپی در حدود ۱۸٪ از موارد هیپوپاراتیروئیدیسم ایدیوپاتیک دیده میشود و با بهبود هیپوکلسمی برطرف میگردد.
de Wallau و همکاران (2024) در مطالعهای روی 61 بیمار مبتلا به 22q11.2DS، ارتباط بین منشأ والدینی حذف و علائم بالینی را بررسی کردند4). در بیماران با حذف مادری، بیماری مادرزادی قلبی (66% در مقابل 53%)، ناهنجاریهای غدد درونریز (21% در مقابل 9%) و ناهنجاریهای اسکلتی (66% در مقابل 47%) کمی شایعتر بود. تشنج و اسکولیوز فقط در بیماران با حذف مادری مشاهده شد (p<0.05). اگرچه تفاوت آماری معنیدار در بسیاری از موارد نشان داده نشد، اما احتمال میرود که حذف مادری منجر به فنوتیپ شدیدتری شود.
از آنجایی که کمبود ایزوفرم VEGF164 باعث ایجاد فنوتیپ شبیه DGS در موشها میشود، مسیر VEGF به عنوان یک تعدیلکننده بیماری در DGS مطرح شده است7). روشن شدن اساس مولکولی ناهنجاریهای تشکیل عروق شبکیه ممکن است در آینده به استراتژیهای درمانی پیشگیرانه با هدف VEGF منجر شود.
Hare و همکاران (2022) بروز تومورهای بدخیم را در بیماران DGS گزارش کردند8). در یک مطالعه چندمرکزی روی 687 کودک، میزان بروز تومورهای بدخیم در بیماران DGS زیر 14 سال حدود 900 در 100,000 نفر بود که در مقایسه با 3.4 در 100,000 نفر در کودکان عادی به طور قابل توجهی بالاتر است. نقص سلول T، عفونت و التهاب مزمن، و حذف ژن COMT و ژن سرکوبگر تومور SMARCB1 در این امر نقش دارند.
