Sindrom DiGeorge (DiGeorge syndrome; DGS) adalah penyakit bawaan yang disebabkan oleh mikrodelesi pada lengan panjang kromosom 22 (22q11.2 deletion). Pertama kali dilaporkan oleh Dr. Angelo DiGeorge pada tahun 1960-an. Berdasarkan perkembangan abnormal kantong faring, sindrom ini menunjukkan gambaran klinis yang beragam seperti kelainan jantung, hipoplasia kelenjar paratiroid, hipoplasia timus, dan kelainan kraniofasial.
Frekuensi kejadian adalah 1 dari 3.000 hingga 6.000 kelahiran, menjadikannya sindrom mikrodelesi yang paling sering terjadi1)2). Sekitar 90% kasus merupakan mutasi de novo (baru), dan sekitar 10% diwariskan secara autosomal dominan dari orang tua5)6). Sebanyak 85% individu yang terkena memiliki delesi sekitar 2,54 Mb yang mencakup sekitar 40 gen5).
DGS memiliki lebih dari 180 gejala klinis yang telah didokumentasikan, dengan variabilitas fenotip yang sangat besar 6). Temuan oftalmologis juga sangat beragam, meliputi tortuositas pembuluh darah retina, embriotoxon posterior, kelainan kelopak mata, strabismus, kelainan refraksi, dan kelainan perkembangan segmen anterior. Semua pasien yang didiagnosis dengan penyakit ini memerlukan evaluasi oftalmologis.
QApakah mungkin didiagnosis setelah dewasa?
A
Diagnosis pada usia dewasa tidak jarang terjadi. Pasien yang lahir sebelum meluasnya tes genetik pada akhir 1990-an, atau kasus dengan hanya hipokalsemia tanpa kelainan jantung, cenderung terlambat didiagnosis 5). Dalam literatur, terdapat kasus diagnosis pertama pada usia 71 tahun 9). Sekitar 60% DGS dewasa ditemukan melalui diagnosis pada anak-anak 5).
Gejala mata yang dirasakan oleh pasien DGS tergantung pada jenis dan tingkat keparahan temuan mata yang menyertainya.
Penurunan ketajaman penglihatan: Disebabkan oleh kelainan struktural pada segmen anterior hingga posterior mata, seperti katarak, koloboma, dan mikroftalmus.
Diplopia dan kelainan posisi mata: Dapat terjadi bersamaan dengan strabismus (terjadi pada 15–18% kasus).
Nyeri mata dan kemerahan: Dapat terjadi jika disertai uveitis.
Gejala sistemik berikut ini khas:
Gejala akibat hipokalsemia: Tetani, kejang, kontraksi otot. Sering terjadi pada neonatus, tetapi juga dapat muncul pada masa pubertas atau kehamilan6).
Rentan infeksi: Karena defisiensi imun akibat hipoplasia timus, terjadi infeksi saluran napas dan infeksi jamur berulang8).
Keterlambatan perkembangan: Terjadi pada sekitar 90% pasien, meliputi keterlambatan perkembangan motorik dan bahasa1).
Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)
Koloboma: Dilaporkan sebagai koloboma korioretinal yang meluas dari saraf optik ke makula3).
Anomali Peters dan kornea skleralisasi: Salah satu jenis kelainan perkembangan segmen anterior yang berat.
Katarak: Dapat terjadi sekunder akibat hipokalsemia pada hipoparatiroidisme9).
Temuan Segmen Posterior
Tortuositas pembuluh darah retina: Ditemukan pada 24–75% kasus sindrom delesi 22q11.2, dan merupakan temuan segmen posterior yang paling sering7). Tidak ditemukan korelasi dengan penyakit kardiovaskular.
Disgenesis pembuluh darah retina: Dilaporkan kasus perdarahan intraretina dan perdarahan vitreus akibat pembuluh darah yang mengalami disgenesis7).
Kelainan papil: papil miring, edema papil (sekunder akibat hipokalsemia), fibrosis pada papil.
Persistent fetal vasculature (PFV): Kasus pertama dilaporkan pada DGS3).
Temuan ekstraokular meliputi:
Lipatan kelopak mata (hooded eyelids): Ditemukan pada sekitar 20%, merupakan temuan kelopak mata yang paling sering.
Ptosis (kelopak mata turun): Tingkat keparahannya bervariasi.
Strabismus (juling): Terjadi pada 15–18% kasus, sering berupa eksotropia intermiten7).
Telekanthus (jarak antar sudut mata melebar) dan perubahan warna di bawah mata: Ditemukan sebagai bagian dari kelainan wajah.
QKapan sebaiknya menjalani pemeriksaan mata?
A
Pada diagnosis awal sindrom delesi 22q11.2, lakukan pemeriksaan oftalmologi komprehensif, dan selanjutnya lakukan tindak lanjut sesuai dengan temuan individual. Pasien yang belum terdiagnosis meskipun menunjukkan temuan khas seperti anulus posterior, tortuositas pembuluh darah retina, dan epiblefaron harus dipertimbangkan untuk dirujuk ke evaluasi genetik.
Sebagian besar kasus DGS disebabkan oleh delesi heterozigot sebesar 1,5–3 Mb pada daerah kromosom 22q11.2. Daerah ini mengandung sekuens berulang salinan rendah (LCR), dan rekombinasi homolog non-alel (NAHR) merupakan penyebab utama delesi 4).
Gen TBX1 yang termasuk dalam daerah delesi dianggap sebagai gen penyebab yang paling penting. TBX1 mengatur migrasi sel krista neuralis dan berperan dalam morfogenesis struktur yang berasal dari lengkung faring (tulang kraniofasial, timus, kelenjar paratiroid, dan saluran keluar jantung) 1)4). Pada kasus yang melibatkan delesi TBX1, kelainan jantung dan defisiensi imun dilaporkan lebih menonjol 8).
Selain penyebab genetik, faktor teratogenik (konsumsi alkohol ibu, diabetes ibu, asam retinoat) juga terkait dengan perkembangan DGS.
de Wallau dkk. (2024) meneliti hubungan antara asal usul delesi (dari ibu 48%, dari ayah 52%) dan gambaran klinis pada 61 pasien sindrom delesi 22q11.24). Pasien dengan delesi dari ibu secara signifikan lebih sering mengalami kejang (p=0,0455) dan skoliosis (p=0,0200), serta trunkus arteriosus dan atresia pulmonal hanya ditemukan pada delesi dari ibu. Penyakit jantung bawaan dan kelainan endokrin juga sedikit lebih sering, menunjukkan bahwa delesi dari ibu mungkin menyebabkan fenotip yang lebih berat.
QApakah ini bersifat genetik?
A
Sekitar 90% adalah mutasi de novo (baru), di mana orang tua tidak terkena. Namun, sekitar 10% diwariskan dari orang tua secara autosomal dominan5)6). Anak dari individu yang terkena memiliki kemungkinan 50% untuk mewarisi delesi. Terutama, ada kasus di mana orang tua dengan gejala ringan tidak terdiagnosis hingga anaknya menunjukkan gejala6).
Karakteristik utama dari metode tes genetik ditunjukkan di bawah ini.
Metode pemeriksaan
Karakteristik
Sensitivitas
aCGH
Mendeteksi neovaskularisasi koroidal seluruh genom. Paling direkomendasikan
Tinggi
FISH
Standar emas konvensional
Delesi kecil sulit dideteksi6)
MLPA
Setara dengan FISH. Berguna untuk diagnosis cepat
Sedang
aCGH (array CGH): Dapat mendeteksi perubahan jumlah salinan seluruh kromosom, dan saat ini merupakan metode pemeriksaan yang paling direkomendasikan.
FISH (fluoresensi in situ hibridisasi): Merupakan standar emas konvensional dengan menggunakan probe TUPLE1, namun mungkin tidak dapat mendeteksi delesi kecil yang atipikal1)6).
CMA (analisis microarray kromosom): Memiliki sensitivitas setara atau lebih tinggi dari aCGH, dan dapat mendeteksi delesi yang lebih halus daripada FISH6).
MLPA: Dianggap setara dengan FISH, digunakan untuk konfirmasi setelah aCGH dan diagnosis cepat5).
Skrining neonatus: Analisis TREC (T-cell receptor excision circle) memungkinkan skrining kelainan perkembangan sel T5).
DGS adalah penyakit yang sering terlambat didiagnosis, terutama pada kasus dengan hipokalsemia saja tanpa kelainan jantung, dapat terlewatkan hingga usia dewasa2)5)6).
Wylazlowska dkk. (2023) melaporkan seorang anak laki-laki yang pertama kali didiagnosis DGS pada usia 13 tahun2). Pasien ini menjalani tes aCGH karena dicurigai menderita distrofi otot akibat peningkatan kreatin kinase, dan secara tidak sengaja ditemukan delesi 22q11.2. Catatan medis sebelumnya menunjukkan setidaknya dua episode hipokalsemia, tetapi hal tersebut terlewatkan.
Hipokalsemia terkait hipoparatiroidisme ditemukan pada 50–70% pasien DGS 2). Dasar pengobatan adalah pemberian oral sediaan kalsium dan vitamin D aktif.
Vitamin D aktif: Karena konversi 25-hidroksivitamin D menjadi 1,25-dihidroksivitamin D terganggu pada defisiensi hormon paratiroid, digunakan sediaan vitamin D aktif seperti alfakalsidol atau kalsitriol 2).
Suplementasi magnesium: Diberikan bersamaan jika diperlukan 2).
Kasus katarak lanjut yang disebabkan oleh hipokalsemia merupakan indikasi operasi. Edema papil akan menghilang dalam waktu sekitar 1–5 bulan setelah perbaikan hipokalsemia.
DGS parsial: Menunjukkan defisiensi imun ringan hingga sedang. Antibiotik profilaksis dapat digunakan untuk infeksi berulang 8).
DGS komplit: Ditandai dengan tidak adanya jaringan timus dan defisiensi imun berat, memerlukan transplantasi timus atau transplantasi sel punca hematopoietik 8).
Suplementasi imunoglobulin (IVIG) : Digunakan pada kasus dengan penurunan imunoglobulin8).
Kista orbita: Untuk mendorong pertumbuhan orbita, dilakukan observasi hingga mencapai ukuran dewasa (sekitar 90% ukuran dewasa pada usia 5 tahun), kemudian dilakukan eksisi bedah3).
Pemberian oral sediaan kalsium dan vitamin D aktif (seperti alfakalsidol, kalsitriol) adalah dasar pengobatan2). Karena aktivasi vitamin D tidak aktif terganggu pada defisiensi PTH, maka harus menggunakan bentuk aktif. Pemantauan kadar kalsium dan PTH seumur hidup diperlukan, dan hipokalsemia dapat memburuk di bawah stres seperti infeksi, operasi, atau kehamilan6).
Patofisiologi yang mendasari DGS adalah kelainan perkembangan kantong faring ketiga dan keempat pada masa embrio. Kantong faring ketiga membentuk timus dan kelenjar paratiroid inferior, sedangkan kantong faring keempat membentuk kelenjar paratiroid superior1). Hipoplasia struktur-struktur ini menjadi penyebab utama defisiensi imun, hipokalsemia, dan kelainan jantung.
Wilayah 22q11.2 mengandung 44 gen pengkode protein yang diketahui4). Di antaranya, gen TBX1 diekspresikan pada sel-sel di dalam lengkung faring dan mengontrol migrasi sel krista neural. Sel krista neural berperan dalam pembentukan banyak struktur, termasuk kerangka kraniofasial, kapsul timus, dan arsitektur pembuluh darah lengkung aorta4). Ketidakseimbangan dosis TBX1 menyebabkan abnormalitas migrasi krista neural, yang menghasilkan gambaran klinis DGS yang beragam.
DGS Parsial
Hipoplasia timus: Jaringan timus yang tersisa mempertahankan produksi sel T secara parsial.
Penurunan sel T pada masa kanak-kanak: Seiring pertumbuhan, terjadi proliferasi homeostatik sel T yang distimulasi IL-7, sehingga jumlah sel T perifer tampak normal 8).
Defisiensi IgM: Kelainan kualitatif sel T menyebabkan bantuan yang tidak memadai untuk sel B, sehingga dapat terjadi defisiensi imunoglobulin (terutama IgM) pada masa dewasa 8).
DGS Tipe Lengkap
Tidak adanya timus: Ditandai dengan tidak adanya jaringan timus sama sekali, terjadi pada sekitar 1,5% pasien DGS8).
Defisiensi imun berat: Imunitas seluler terganggu secara signifikan, dengan risiko tinggi infeksi oportunistik.
Prognosis: Tanpa transplantasi, harapan hidup rata-rata kurang dari 1 tahun; diperlukan transplantasi timus atau transplantasi sel punca hematopoietik.
Pada percobaan hewan, defisiensi isoform VEGF164 telah terbukti menyebabkan kelainan bawaan yang mirip dengan DGS pada tikus7). VEGF164 juga berperan dalam perkembangan normal pembuluh darah retina, dan kelainan pada jalur ini diduga menyebabkan tortuositas pembuluh darah retina dan kelainan pembentukan pembuluh darah.
Kozak dkk. (2022) pertama kali melaporkan kelainan pembentukan pembuluh darah retina, perdarahan peripapiler, intraretina, dan vitreus pada anak dengan DGS7). Pada angiografi fluorescein, tidak ditemukan kebocoran zat kontras dari pembuluh darah abnormal, dan kerapuhan struktur pembuluh darah akibat disregulasi VEGF diduga sebagai penyebab perdarahan.
Hipokalsemia akibat hipoplasia kelenjar paratiroid dapat menyebabkan katarak dan edema papil. Edema papil ditemukan pada sekitar 18% kasus hipoparatiroidisme idiopatik dan akan menghilang seiring perbaikan hipokalsemia.
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
de Wallau dkk. (2024) meneliti hubungan antara asal orang tua dari delesi dan manifestasi klinis pada 61 pasien 22q11.2DS 4). Pasien dengan delesi dari ibu menunjukkan frekuensi yang sedikit lebih tinggi untuk penyakit jantung bawaan (66% vs 53%), kelainan endokrin (21% vs 9%), dan kelainan tulang (66% vs 47%). Kejang dan skoliosis hanya ditemukan pada pasien dengan delesi dari ibu (p<0,05). Meskipun perbedaan statistik yang signifikan tidak ditemukan pada banyak item, hal ini menunjukkan bahwa delesi dari ibu mungkin menyebabkan fenotipe yang lebih berat.
Jalur VEGF dan mekanisme molekuler kelainan pembuluh darah mata
Kekurangan isoform VEGF164 menyebabkan fenotipe mirip DGS pada tikus, sehingga jalur VEGF diduga sebagai faktor modifikasi penyakit pada DGS 7). Pemahaman dasar molekuler kelainan pembentukan pembuluh darah retina berpotensi mengarah pada strategi terapi preventif yang menargetkan VEGF di masa depan.
Hare dkk. (2022) melaporkan komorbiditas tumor ganas pada pasien DGS 8). Dalam survei multisenter terhadap 687 anak, insidensi tumor ganas pada pasien DGS di bawah usia 14 tahun adalah sekitar 900 per 100.000 orang, yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan 3,4 per 100.000 pada anak-anak pada umumnya. Defisiensi sel T, infeksi dan inflamasi kronis, serta delesi gen COMT dan gen penekan tumor SMARCB1 diduga berperan.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
