DiGeorge sendromu (DGS), 22. kromozomun uzun kolundaki mikrodelesyondan (22q11.2 delesyonu) kaynaklanan konjenital bir hastalıktır. İlk olarak 1960’larda Angelo DiGeorge tarafından tanımlanmıştır. Faringeal keselerin anormal gelişimine bağlı olarak kalp anomalileri, paratiroid hipoplazisi, timus hipoplazisi ve kraniyofasiyal anomaliler gibi çeşitli klinik bulgular gösterir.
Görülme sıklığı 3000-6000 doğumda 1’dir ve en sık görülen mikrodelesyon sendromudur1)2). Vakaların yaklaşık %90’ı de novo (yeni) mutasyon, %10’u ise otozomal dominant kalıtımla ebeveynden geçer5)6). Hastaların %85’inde yaklaşık 2.54 Mb’lik bir delesyon bulunur ve bu bölge yaklaşık 40 gen içerir5).
DGS’de 180’den fazla klinik semptom tanımlanmıştır ve fenotipik çeşitlilik oldukça fazladır6). Oftalmolojik bulgular da çeşitlidir; retina damar kıvrımlılığı, arka embriyotokson, göz kapağı anomalileri, şaşılık, refraksiyon kusurları ve ön segment gelişim anomalileri gibi geniş bir yelpazede rapor edilmiştir. Bu sendrom tanısı alan tüm hastalar oftalmolojik değerlendirme gerektirir.
Yetişkinlikte tanı nadir değildir. Genetik testlerin yaygınlaştığı 1990’ların sonundan önce doğan hastalar veya kalp anomalisi olmaksızın sadece hipokalsemi gösteren vakalarda tanı gecikebilir5). Literatürde ilk kez 71 yaşında tanı konulan bir vaka bildirilmiştir9). Yetişkin DGS’li hastaların yaklaşık %60’ının çocukluk çağı tanısı sonrası keşfedildiği bildirilmiştir5).
DGS hastalarının subjektif olarak yaşadığı göz semptomları, eşlik eden göz bulgularının türüne ve şiddetine bağlıdır.
Sistemik semptomlar aşağıdakilerle karakterizedir:
DGS’nin oftalmik bulguları ekstraoküler, ön segment ve arka segment olarak sınıflandırılır.
Ön segment bulguları
Arka embriyotoksikon: En sık görülen ön segment bulgusudur ve yaklaşık %49’unda görülür.
Mikroftalmi ve ön segment anomalileri: Mikrokornea, iris kalıntıları, parsiyel aniridi vb. ile kendini gösterir 3).
Kolobom: Optik sinirden makulaya uzanan koroidoretinal kolobom vakaları bildirilmiştir 3).
Peters anomalisi ve sklerokornea: Şiddetli bir ön segment gelişim anomalisi türüdür.
Katarakt: Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemi sonucu gelişen vakalar vardır 9).
Arka Segment Bulguları
Retinal vasküler tortuozite: 22q11.2 delesyon sendromlu hastaların %24-75’inde görülür ve en sık görülen arka segment bulgusudur7). Kardiyovasküler hastalıklarla ilişkisi saptanmamıştır.
Retinal vasküler malformasyon: Malforme damarlardan kaynaklanan retina içi kanama ve vitreus hemorajisi olguları bildirilmiştir7).
Optik disk anomalileri: Eğik disk, disk ödemi (hipokalsemiye sekonder), disk üzerinde fibrozis.
Persistan fetal vaskülatür (PFV): DGS’de ilk kez bildirilen olgular mevcuttur3).
Göz dışı bulgular şunlardır:
22q11.2 delesyon sendromunun ilk tanısı sırasında kapsamlı bir göz muayenesi yapılmalı ve sonrasında bireysel bulgulara göre takip edilmelidir. Arka embriyotokson, retina damarlarında kıvrımlılık ve göz kapağı örtüklüğü gibi karakteristik bulguları olan ancak tanı almamış hastalar genetik değerlendirmeye yönlendirilmelidir.
DGS vakalarının çoğu, kromozom 22’nin 22q11.2 bölgesinde 1.5-3 Mb’lik heterozigot gen delesyonundan kaynaklanır. Bu bölgede düşük kopya tekrarları (LCR) bulunur ve non-alelik homolog rekombinasyon (NAHR) delesyonun ana nedenidir 4).
Delesyon bölgesinde yer alan TBX1 geni en önemli sorumlu gen olarak kabul edilir. TBX1, nöral krest hücrelerinin göçünü kontrol eder ve faringeal ark kaynaklı yapıların (kraniyofasiyal kemikler, timus, paratiroid bezleri, kalp çıkış yolu) morfogenezinde rol oynar 1)4). TBX1 delesyonu içeren vakalarda kalp malformasyonları ve immün yetmezliğin daha belirgin olduğu bildirilmiştir 8).
Genetik nedenlerin yanı sıra teratojenik faktörler (anne alkol tüketimi, anne diyabeti, retinoik asit) de DGS gelişimi ile ilişkilidir.
de Wallau ve ark. (2024), 61 22q11.2 delesyon sendromlu hastada delesyonun ebeveyn kaynağı (anne kaynaklı %48, baba kaynaklı %52) ile klinik tablo arasındaki ilişkiyi incelemiştir 4). Anne kaynaklı delesyonu olan hastalarda nöbet (p=0.0455) ve skolyoz (p=0.0200) anlamlı derecede daha sık görülmüş, trunkus arteriyozus ve pulmoner atrezi yalnızca anne kaynaklı vakalarda saptanmıştır. Konjenital kalp hastalığı ve endokrin anormallikler de biraz daha sık olup, anne kaynaklı delesyonun daha şiddetli bir fenotipe yol açabileceği düşünülmüştür.
Yaklaşık %90’ı de novo (yeni) mutasyonlardır ve ebeveynler etkilenmez. Ancak yaklaşık %10’u ebeveynden otozomal dominant kalıtım yoluyla geçer5)6). Etkilenen bireyin çocukları, delesyonu %50 olasılıkla miras alır. Özellikle hafif semptomları olan ebeveynler, çocuğun tanı almasına kadar teşhis edilmemiş olabilir6).
DGS’nin kesin tanısı, CD3 pozitif T hücre sayısında azalma (<500/mm³) ile birlikte aşağıdaki üç kriterden en az ikisinin karşılanmasıyla konur.
Başlıca genetik test yöntemlerinin özellikleri aşağıda verilmiştir.
| Test yöntemi | Özellik | Duyarlılık |
|---|---|---|
| aCGH | Tüm genomda koroidal neovaskülarizasyon tespiti. En çok önerilen | Yüksek |
| FISH | Geleneksel altın standart | Küçük delesyonların tespiti zordur6) |
| MLPA | FISH ile eşdeğer. Hızlı tanıda yararlı | Orta |
DGS, tanısı gecikebilen bir hastalıktır; özellikle sadece hipokalsemi olup kalp anomalisi olmayan vakalarda erişkin yaşa kadar gözden kaçabilir2)5)6).
Wylazlowska ve ark. (2023), 13 yaşında ilk kez DGS tanısı konulan bir erkek çocuğu bildirdi 2). Bu hastada kreatin kinaz yüksekliği nedeniyle kas distrofisi şüphesiyle aCGH testi yapıldı ve tesadüfen 22q11.2 delesyonu bulundu. Geçmiş tıbbi kayıtlarda en az iki kez hipokalsemi not edilmişti ancak gözden kaçırılmıştı.
DGS hastalarında oftalmolojik değerlendirme şunları içerir:
DGS için kesin bir tedavi yoktur; temel yaklaşım, her organın komplikasyonlarına yönelik semptomatik tedavi ve multidisipliner iş birliği ile yönetimdir.
Hipoparatiroidizme bağlı hipokalsemi, DGS hastalarının %50-70’inde görülür2). Tedavinin temeli, oral kalsiyum preparatları ve aktif D vitamini preparatlarının verilmesidir.
Hipokalsemiye bağlı ilerlemiş katarakt vakaları cerrahi endikasyon oluşturur. Papil ödemi, hipokalseminin düzelmesiyle yaklaşık 1-5 ay içinde geriler.
Konjenital kalp anomalileri (Fallot tetralojisi, ventriküler septal defekt, aort arkı kesintisi gibi) için cerrahi onarım uygulanır5).
Kalsiyum preparatları ve aktif D vitamini preparatlarının (alfakalsidol, kalsitriol gibi) oral yoldan verilmesi temel tedavidir2). PTH eksikliğinde inaktif D vitamininin aktivasyonu bozulduğu için mutlaka aktif form kullanılmalıdır. Yaşam boyu kalsiyum ve PTH düzeylerinin izlenmesi gerekir; enfeksiyon, cerrahi, gebelik gibi stres durumlarında hipokalsemi kötüleşebilir6).
DGS’nin temel patolojisi, embriyonik dönemde 3. ve 4. faringeal keselerin gelişim anomalisidir. 3. faringeal kese timus ve alt paratiroid bezini, 4. faringeal kese ise üst paratiroid bezini oluşturur1). Bu yapıların az gelişmesi, immün yetmezlik, hipokalsemi ve kalp anomalilerinin başlıca nedenidir.
22q11.2 bölgesi, bilinen 44 protein kodlayan gen içerir 4). Bunlar arasında TBX1 geni, faringeal ark içindeki hücrelerde eksprese edilir ve nöral krest hücrelerinin göçünü kontrol eder. Nöral krest hücreleri, kraniyofasiyal iskelet, timus kapsülü ve aortik arkın vasküler yapısı gibi birçok yapının oluşumunda rol oynar 4). TBX1 doz dengesizliği, nöral krest göçünde anormalliğe yol açar ve DGS’nin çeşitli klinik tablolarına neden olur.
Parsiyel DGS
Timus hipoplazisi: Kalan timus dokusu, T hücre üretimini kısmen sürdürür.
Çocukluk döneminde T hücre azalması: Büyümeyle birlikte, IL-7 uyarımına bağlı homeostatik T hücre proliferasyonu oluşur ve periferik T hücre sayısı görünüşte normalleşir 8).
IgM eksikliği: T hücrelerinin kalitatif anormalliği, B hücrelerinin yetersiz desteklenmesine yol açar ve erişkin dönemde immünoglobulin eksikliğine (özellikle IgM) neden olabilir 8).
Komplet DGS
Timus yokluğu: Timus dokusunun tamamen yokluğu ile karakterizedir ve DGS hastalarının yaklaşık %1.5’ini oluşturur8).
Ağır immün yetmezlik: Hücresel bağışıklık belirgin şekilde bozulmuştur ve fırsatçı enfeksiyon riski yüksektir.
Prognoz: Nakil yapılmazsa ortalama yaşam süresi bir yıldan azdır ve timus nakli veya hematopoietik kök hücre nakli gerekir.
Hayvan deneylerinde, VEGF164 izoformunun eksikliğinin farelerde DGS’ye benzer konjenital anomalilere neden olduğu gösterilmiştir7). VEGF164 ayrıca retina damarlarının normal gelişiminde de rol oynar ve bu yolaktaki bir anormalliğin retina damar kıvrımlılığı ve vasküler malformasyonların nedeni olduğu düşünülmektedir.
Kozak ve ark. (2022) DGS’li çocuklarda ilk kez retina vasküler malformasyonu, peripapiller, intraretinal ve vitreus kanaması bildirmiştir7). Floresein anjiyografide anormal damarlardan boya sızıntısı izlenmemiş ve VEGF düzensizliğine bağlı damar yapısal kırılganlığının kanama nedeni olduğu düşünülmüştür.
Paratiroid hipoplazisine bağlı hipokalsemi, katarakt ve papil ödemine yol açabilir. Papil ödemi, idiyopatik hipoparatiroidizmin yaklaşık %18’inde görülür ve hipokalseminin düzelmesiyle geriler.
de Wallau ve ark. (2024), 61 22q11.2DS hastası üzerinde yaptıkları bir çalışmada, delesyonun ebeveyn kaynağı ile klinik bulgular arasındaki ilişkiyi inceledi4). Anne kaynaklı delesyonu olan hastalarda konjenital kalp hastalığı (%66’ya karşı %53), endokrin anormallikler (%21’e karşı %9) ve iskelet anormallikleri (%66’ya karşı %47) biraz daha sıktı. Konvülsiyonlar ve skolyoz yalnızca anne kaynaklı delesyonu olanlarda gözlendi (p<0.05). Çoğu parametrede istatistiksel anlamlılık gösterilmese de, anne kaynaklı delesyonun daha şiddetli bir fenotipe yol açabileceği düşünülmektedir.
VEGF164 izoformunun eksikliğinin farelerde DGS benzeri bir fenotipe neden olması, VEGF yolunun DGS’de bir hastalık modifiye edici faktör olabileceğini düşündürmektedir7). Retinal vasküler gelişim anormalliklerinin moleküler temelinin aydınlatılması, gelecekte VEGF’yi hedef alan önleyici tedavi stratejilerine yol açabilir.
Hare ve ark. (2022), DGS hastalarında malign tümörlerin eşlik ettiğini bildirdi8). 687 çocuğu kapsayan çok merkezli bir çalışmada, 14 yaş altı DGS hastalarında malign tümör insidansı 100.000’de yaklaşık 900 iken, genel çocuk popülasyonunda 100.000’de 3.4’tür. T hücre eksikliği, kronik enfeksiyon/enflamasyon ve COMT geni ile tümör baskılayıcı gen SMARCB1’in delesyonunun rol oynadığı düşünülmektedir.
