Peroksizomal hastalık, yağ asitlerinin metabolizması ve amino asit sentezinden sorumlu hücre içi organeller olan peroksizomların oluşumundaki anormallik nedeniyle başta sinir sistemi olmak üzere tüm vücutta semptomlara yol açan kalıtsal bir metabolik hastalık grubudur.
En sık görülen adrenolökodistrofi ve en şiddetli Zellweger sendromu olmak üzere 15 hastalığa ayrılır. Hepsi otozomal resesif kalıtım gösterir. Nadir hastalık olarak tanımlanmıştır.
Zellweger sendromu (beyin-karaciğer-böbrek sendromu) ilk kez 1964’te Bowen ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Görülme sıklığı bölgelere göre değişir: ABD’de 50.000’de 1, Quebec’te 12.000’de 1, Japonya’da 500.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir.
Göz semptomları görülen başlıca dört hastalık tipi şunlardır:
15 hastalık olarak sınıflandırılır, ancak göz semptomlarına eşlik eden başlıca tipler Zellweger sendromu, neonatal adrenolökodistrofi, Refsum hastalığı ve rizomelik punktat kondrodisplazidir. En sık görülen adrenolökodistrofi, en şiddetli olan ise Zellweger sendromudur.
Peroksizomal hastalıkların göz belirtileri hastalık tipine göre büyük ölçüde değişir.
Hastalık tipine göre göz bulguları aşağıda verilmiştir.
Zellweger sendromu
Katarakt: Lens korteks liflerinin vakuolizasyonu nedeniyle çeşitli yoğunluklarda ortaya çıkar1).
Glokom: Ön segment anomalilerine eşlik eder.
Kornea bulanıklığı: Ön segment bulgularından biri olarak ortaya çıkar.
Retinitis pigmentoza: Pigment içeren makrofajların birikmesiyle oluşan pigmenter retinopati görülür.
Optik atrofi/hipoplazi: Optik sinirde atrofi veya hipoplazi izlenir1).
Retina arteriyollerinde daralma: Retina damarlarında daralma görülür.
Refsum hastalığı
Retinitis pigmentoza: Zorunlu bulgudur. Floresein anjiyografide arka plan floresansı benekli şekilde bloke olur ve hipofloresans gösterir.
Elektroretinogram anormalliği: Erken dönemden itibaren elektroretinogramda amplitüd azalması görülür.
| Hastalık tipi | Başlıca göz bulguları | Özel notlar |
|---|---|---|
| Neonatal adrenolökodistrofi | Pigmenter retinopati, optik atrofi | Zellweger sendromundan daha hafif |
| Rizomelik punktat kondrodisplazi | Katarakt | Çoğu vaka 1-2 yaşında ölür |
Zellweger sendromunda oftalmolojik bulgular ve diğer peroksizomal hastalıklarla karşılaştırıldığında, tüm tiplerde pigmenter retinopati, retinal arteriyollerin daralması, optik atrofi ve elektroretinogram kaybı ortak olarak görülür. Zellweger sendromunda buna ek olarak kornea bulanıklığı, glokom ve kataraktın ortaya çıkması karakteristiktir.
Zou ve ark. (2024), PEX1 geninde homozigot mutasyon (c.2528G>A, p.Gly843Asp) taşıyan 4 yaşında bir kız olgu bildirdi1). Görme keskinliği her iki gözde 5/80 idi ve içe şaşılık, duyusal rotatuvar vertikal nistagmus ve hipermetropik astigmatizm saptandı. Ultra geniş açılı fundus fotoğraflarında soluk papil halesi, arteriyollerde daralma, foveal refleste azalma ve periferde kaba pigment kümeleri görüldü. OCT’de retina dış tabakasında kalınlaşma ve ayrılma/ödem doğrulandı.
Refsum hastalığında retina pigment dejenerasyonu zorunludur ve birçok olgu gece körlüğü ile başlar. Floresein anjiyografide zeminde benekli blokaj karakteristiktir. Elektroretinogramda erken dönemde amplitüd azalması görülür. Erişkin tip Refsum hastalığı 20’li yaşlarda başlar ve retina pigment dejenerasyonuna ek olarak serebellar ataksi ve polinöropati eşlik eder2).
Peroksizomal hastalıklar, peroksizom oluşumu ve işleviyle ilgili genlerdeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Peroksizomlar karaciğer, böbrek ve oligodendrositlerde yoğun olarak bulunur ve oksidasyon reaksiyonları yoluyla hidrojen peroksit, ürik asit, amino asitler ve yağ asitlerini parçalar.
Peroksizom işlev bozukluğu aşağıdaki metabolik anormalliklere yol açar.
Retina üzerindeki etki, dokosaheksaenoik asit (DHA) endojen sentezindeki bozukluktan kaynaklanır. DHA, beyin ve retinanın gelişimi ve işlevi için gereklidir ve eksikliği retina distrofisine yol açar1).
Doğumdan itibaren yüz anormallikleri, kas tonusunda azalma ve karaciğer büyümesi gibi belirtiler görülür, ancak genel biyokimyasal testlerde genellikle anormallik bulunmaz.
Peroksizomal hastalıkların göz bulguları nonspesifiktir ve geniş bir ayırıcı tanı gerektirir.
Retinitis pigmentozanın ayırıcı tanısında, erişkin tip Refsum hastalığı peroksizomda lokalize fitanoil-CoA hidroksilaz eksikliği nedeniyle oluşur ve 20 yaş civarında başlar 2). Bebek tipi Refsum hastalığı bir peroksizom biyogenez bozukluğudur, bebeklik döneminde başlar, nistagmus eşlik eder ve çoğu çocuklukta ölür 2).
Peroksizomal hastalıklar için kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavinin temelini, hastalık tipine göre semptomatik tedavi oluşturur.
Zou ve ark. (2024) olgusunda, ileri makula ödemi için başlangıçta günde iki kez dorzolamid damla başlanmış ancak ödem ilerlediği için her iki göze deksametazon 0.7mg intravitreal implant (Ozurdex) enjeksiyonuna geçilmiştir1). Makula ödemi ve görme keskinliğinde iyileşme sağlanmış, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği her iki gözde 20/125’e ulaşmıştır. Ardından altı ayda bir tekrarlayan enjeksiyonlara devam edilmektedir.
Peroksizomlar, hemen hemen tüm hücrelerde bulunan hücre içi organellerdir. En çok karaciğer, böbrek ve oligodendrositlerde dağılırlar. Başlıca işlevleri şunlardır:
Peroksizom biyogenez bozuklukları (PBD), 14 PEX geninden birindeki mutasyon nedeniyle peroksizomların oluşumu ve bakımının bozulduğu bir hastalık grubudur. En sık PEX1 mutasyonu görülür ve tüm vakaların %70’ini oluşturur1).
Retina hasarının ana nedeni, DHA (dokosaheksaenoik asit) endojen sentezinin bozulmasıdır1). DHA, retina fotoreseptör dış segmentlerinin yapısal lipidi olarak gereklidir ve eksikliği fotoreseptörlerde yapısal ve işlevsel anormalliklere yol açar.
Histolojik olarak aşağıdaki değişiklikler doğrulanmıştır1).
PRPH2 geni (periferin 2) mutasyonu da eşlik edebilir 1). Periferin 2, fotoreseptöre özgü bir glikoproteindir ve çubuk ve koni dış segmentlerinin normal oluşumu için gereklidir. Mutasyonu, makula dejenerasyonu, nöral retina dejenerasyonu, RPE atrofisi ve koroid defektlerinde rol oynar.
PBD-ZSS hastaları için adeno-ilişkili virüs 9 (AAV9) kullanılarak gen artırma tedavisinin olasılığı rapor edilmiştir1). PEX1 geninin normal bir kopyasının eklenmesiyle peroksizom fonksiyonunun geri kazanılmasını amaçlayan araştırmalar devam etmektedir.
PBD-ZSS hastaları için hücre tipi nakli (cell-type transplantation) da gelecekteki bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir1). Dejenere olmuş retina hücrelerinin ve sinir hücrelerinin yerine konmasını amaçlayan araştırmalar sürmektedir.
Bu tedavilerin tümü temel araştırma ve klinik öncesi aşamadadır ve klinik uygulama için daha fazla güvenlik ve etkinlik doğrulaması gereklidir.
