Las enfermedades peroxisomales son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios causados por anomalías en la formación de los peroxisomas, orgánulos intracelulares responsables del metabolismo de ácidos grasos y la síntesis de aminoácidos, que provocan síntomas sistémicos que afectan principalmente al sistema nervioso.
Se clasifican en 15 enfermedades, incluyendo la adrenoleucodistrofia, la más frecuente, y el síndrome de Zellweger, el más grave. Todas siguen un patrón de herencia autosómico recesivo y están designadas como enfermedades intratables.
El síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal) fue descrito por primera vez por Bowen et al. en 1964. La incidencia varía mucho según la región: 1 de cada 50,000 en Estados Unidos, 1 de cada 12,000 en Quebec y 1 de cada 500,000 en Japón.
Los siguientes cuatro tipos de enfermedad son representativos de los que presentan síntomas oculares.
Síndrome de Zellweger: El más grave, con inicio temprano después del nacimiento
Adrenoleucodistrofia neonatal: Más leve que el síndrome de Zellweger
Enfermedad de Refsum: causada por deficiencia de la enzima metabolizadora del ácido fitánico
Condrodisplasia punctata rizomélica: caracterizada por acortamiento de extremidades y calcificación punteada de las articulaciones
Q¿Qué tipos de enfermedades peroxisomales existen?
A
Se clasifican en 15 enfermedades, pero los tipos representativos con síntomas oculares son el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal, la enfermedad de Refsum y la condrodisplasia punctata rizomélica. La más frecuente es la adrenoleucodistrofia, y la más grave es el síndrome de Zellweger.
Los síntomas oculares de las enfermedades peroxisomales varían mucho según el tipo de enfermedad.
Ceguera nocturna: Es el síntoma inicial más frecuente en la enfermedad de Refsum. Los pacientes notan disminución de la visión en lugares oscuros debido a la retinitis pigmentosa. Puede pasar desapercibida en la infancia.
Pérdida de visión: Ocurre con la progresión de la retinitis pigmentosa o la aparición de cataratas. En el síndrome de Zellweger, hay discapacidad visual grave desde la infancia.
Estrechamiento del campo visual: A medida que progresa la retinitis pigmentosa, el campo visual periférico se afecta primero.
En el síndrome de Zellweger, los hallazgos oftalmológicos comunes a todas las enfermedades peroxisomales incluyen retinopatía pigmentaria, estrechamiento de las arteriolas retinianas, atrofia óptica y electrorretinograma extinguido. El síndrome de Zellweger se caracteriza además por opacidad corneal, glaucoma y cataratas.
Zou et al. (2024) reportaron el caso de una niña de 4 años con una mutación homocigota (c.2528G>A, p.Gly843Asp) en el gen PEX1 1). La agudeza visual era de 5/80 en ambos ojos, con esotropía, nistagmo vertical rotatorio sensorial y astigmatismo hipermétrope. La fotografía de fondo de ojo de campo ultraamplio mostró halos pálidos del disco óptico, estrechamiento arteriolar, disminución del reflejo foveal y grumos de pigmento gruesos en la periferia. La OCT mostró engrosamiento y separación/edema de las capas externas de la retina.
Q¿Cuáles son los síntomas oculares de la enfermedad de Refsum?
A
En la enfermedad de Refsum, la retinitis pigmentaria es constante y muchos casos se presentan con ceguera nocturna. La angiografía con fluoresceína muestra un bloqueo moteado característico de la fluorescencia de fondo. El electrorretinograma muestra una reducción temprana de la amplitud. La enfermedad de Refsum de inicio en adultos generalmente comienza alrededor de los 20 años y se acompaña de ataxia cerebelosa y polineuropatía además de retinitis pigmentaria 2).
Las enfermedades peroxisomales son causadas por mutaciones en genes involucrados en la formación y función de los peroxisomas. Los peroxisomas son abundantes en el hígado, los riñones y los oligodendrocitos, y descomponen el peróxido de hidrógeno, el ácido úrico, los aminoácidos y los ácidos grasos a través de reacciones de oxidación.
Mutaciones del gen PEX: Las mutaciones en cualquiera de los 14 genes PEX causan trastornos de la biogénesis peroxisomal. Las mutaciones en PEX1 representan el 70% de todos los casos1)
Enfermedad de Refsum: La deficiencia de fitanoil-CoA hidroxilasa (phyH) provoca un aumento del ácido fitánico en sangre. La edad de inicio varía desde los 7 meses hasta los 50 años, y el momento de aparición y la gravedad no siempre se correlacionan.
La disfunción peroxisomal provoca las siguientes anomalías metabólicas.
Acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA): debido a una alteración de la β-oxidación
Disminución de plasmalógenos: Reducción de lípidos importantes para la síntesis de mielina
Acumulación de ácido fitánico y ácido pipecólico: Debido a alteraciones en las vías de degradación
Acumulación de intermediarios de ácidos biliares: Debido a anomalías en la vía de síntesis de ácidos biliares
El efecto sobre la retina se debe a una alteración en la síntesis endógena de ácido docosahexaenoico (DHA). El DHA es esencial para el desarrollo y la función del cerebro y la retina, y su deficiencia causa distrofia retiniana 1).
Desde el nacimiento se presentan síntomas como anomalías faciales, hipotonía y hepatomegalia, pero los análisis bioquímicos generales a menudo no detectan anomalías.
Electrorretinografía (ERG): Muestra disminución de la amplitud hasta extinción desde etapas tempranas. Es una prueba importante en general para las enfermedades peroxisomales
Angiografía con fluoresceína: Evalúa anomalías del epitelio pigmentario de la retina. En la enfermedad de Refsum, el bloqueo moteado de la fluorescencia de fondo es característico
Enfermedades mitocondriales: síndrome de Kearns-Sayre, etc.2)
Los diagnósticos diferenciales de la retinitis pigmentosa incluyen la enfermedad de Refsum del adulto, causada por un déficit de fitanoil-CoA oxidasa localizada en los peroxisomas y que se presenta alrededor de los 20 años2). La enfermedad de Refsum infantil es un trastorno de la biogénesis peroxisomal que se manifiesta en la lactancia, se acompaña de nistagmo y a menudo conduce a la muerte en la primera infancia2).
No se ha establecido un tratamiento curativo para las enfermedades peroxisomales. El tratamiento sintomático según cada tipo de enfermedad es el pilar de la terapia.
En el caso reportado por Zou et al. (2024), para el edema macular severo, inicialmente se inició dorzolamida tópica dos veces al día, pero debido a la progresión del edema, se cambió a inyecciones intravítreas bilaterales de implante de dexametasona 0.7mg (Ozurdex)1). Se logró mejoría del edema macular y la agudeza visual, alcanzando una agudeza visual mejor corregida final de 20/125 en ambos ojos. Posteriormente, se continúan inyecciones repetidas cada 6 meses.
Enfermedad de Refsum: Terapia dietética con una dieta restringida en ácido fitánico (evitar productos lácteos enteros, productos cárnicos ricos en grasa de rumiantes y pescados grasos)
Insuficiencia hepática: Suplementación de vitamina K y otras vitaminas liposolubles. Terapia de reemplazo con ácido cólico (Cholbam) para reducir los intermediarios de ácidos biliares C27
Convulsiones: Tratamiento con fármacos antiepilépticos por un neurólogo experimentado
Pérdida auditiva: Uso de audífonos
Insuficiencia suprarrenal: Terapia de reemplazo hormonal suprarrenal
Osteopenia: Suplementación con vitamina D, considerar bifosfonatos
Retraso del desarrollo: Proporcionar servicios de intervención temprana
Los peroxisomas son orgánulos intracelulares presentes en casi todas las células. Son más abundantes en el hígado, los riñones y los oligodendrocitos. Sus funciones principales son las siguientes:
Beta-oxidación de ácidos grasos: Degradación de ácidos grasos de cadena muy larga
Síntesis de plasmalógenos: Componentes principales de la vaina de mielina
Síntesis de ácidos biliares y colesterol
Descomposición del peróxido de hidrógeno: desintoxicación por catalasa
Los trastornos de biogénesis peroxisomal (PBD) son un grupo de enfermedades en las que la formación y el mantenimiento de los peroxisomas se ven afectados debido a mutaciones en cualquiera de los 14 genes PEX. Las mutaciones en PEX1 son las más comunes y representan el 70% de todos los casos1).
La causa principal del daño retiniano es la alteración de la síntesis endógena de DHA (ácido docosahexaenoico)1). El DHA es esencial como lípido estructural en los segmentos externos de los fotorreceptores retinianos, y su deficiencia conduce a anomalías estructurales y funcionales de los fotorreceptores.
Histológicamente, se han confirmado los siguientes cambios1).
Pérdida de fotorreceptores: Degeneración progresiva de bastones y conos
Daño del epitelio pigmentario de la retina (EPR): Depósito de macrófagos que contienen pigmento, dando lugar a retinopatía pigmentaria
Pérdida de células ganglionares de la retina
Dispersión de pigmento: Migración de pigmento dentro de la retina
Palidez e hipoplasia del disco óptico
Estrechamiento de las arteriolas retinianas
También pueden presentarse mutaciones en el gen PRPH2 (periferina 2) 1). La periferina 2 es una glucoproteína específica de los fotorreceptores, esencial para la formación normal de los segmentos externos de bastones y conos. Sus mutaciones están implicadas en la degeneración macular, degeneración neuroretiniana, atrofia del EPR y defectos coroideos.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Se ha informado la posibilidad de una terapia de aumento génico con virus adenoasociado 9 (AAV9) para pacientes con PBD-ZSS 1). Se están llevando a cabo investigaciones para restaurar la función peroxisomal mediante la introducción de una copia normal del gen PEX1.
El trasplante de tipo celular (cell-type transplantation) también se está considerando como una opción terapéutica futura para pacientes con PBD-ZSS 1). Se están realizando estudios para reemplazar células retinianas y nerviosas degeneradas.
Estos tratamientos se encuentran todos en etapa de investigación básica o preclínica, y se requiere una mayor verificación de seguridad y eficacia para su aplicación clínica.
Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.
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