Zellweger综合征
过氧化物酶体病的眼部症状
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 过氧化物酶体病的眼部症状
Section titled “1. 过氧化物酶体病的眼部症状”过氧化物酶体病是一组由过氧化物酶体（负责脂肪酸代谢和氨基酸合成等功能的细胞器）形成异常引起的遗传性代谢疾病，主要导致神经系统及全身症状。
该病分为15种类型，包括最常见的肾上腺脑白质营养不良和最严重的Zellweger综合征。均为常染色体隐性遗传，被指定为疑难病。
Zellweger综合征（脑肝肾综合征）于1964年由Bowen等人首次报道。发病率地区差异较大：美国为5万分之一，魁北克省为1.2万分之一，日本为50万分之一。
以下四种疾病类型是代表性出现眼部症状的疾病。
- Zellweger综合征：最严重，出生后早期发病
- 新生儿肾上腺脑白质营养不良：比Zellweger综合征轻
- Refsum病：由于植烷酸代谢酶缺乏引起
- 肢根型点状软骨发育不良：以四肢短缩和关节点状钙化为特征
Q
过氧化物酶体病有哪些类型？
A
分为15种疾病，但伴有眼部症状的代表性类型有Zellweger综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良、Refsum病和肢根型点状软骨发育不良四种。最常见的是肾上腺脑白质营养不良，最严重的是Zellweger综合征。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”过氧化物酶体病的眼部症状因疾病类型而异。
- 夜盲：是Refsum病最常见的首发症状。由于视网膜色素变性，患者在暗处视力下降。儿童期可能未被注意。
- 视力下降：随着视网膜色素变性进展或白内障发生而出现。Zellweger综合征患者从婴儿期就有严重视觉障碍。
- 视野狭窄：随着视网膜色素变性进展，周边视野首先受损。
各疾病类型的眼部所见如下所示。
| 病型 | 主要眼部表现 | 备注 |
|---|---|---|
| 新生儿型肾上腺脑白质营养不良 | 色素性视网膜病变、视神经萎缩 | 比Zellweger综合征轻 |
| 肢根点状软骨发育不良 | 白内障 | 多数在1~2岁前死亡 |
在Zellweger综合征中，所有过氧化物酶体病共有的眼科表现包括色素性视网膜病变、视网膜小动脉狭窄、视神经萎缩和视网膜电图消失。Zellweger综合征还以角膜混浊、青光眼和白内障为特征。
Zou等人（2024）报告了一例携带PEX1基因纯合突变（c.2528G>A, p.Gly843Asp）的4岁女童病例1)。双眼视力为5/80，伴有内斜视、感觉性旋转垂直眼震和远视散光。超广角眼底照相显示视盘苍白晕、小动脉狭窄、中心凹反射减弱和周边粗大色素团块。OCT显示视网膜外层增厚、分离/水肿。
Q
Refsum病的眼部症状有哪些？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”过氧化物酶体病由参与过氧化物酶体形成和功能的基因突变引起。过氧化物酶体在肝脏、肾脏和少突胶质细胞中含量丰富，通过氧化反应分解过氧化氢、尿酸、氨基酸和脂肪酸。
- PEX基因突变：14种PEX基因中任何一种的突变都会导致过氧化物酶体生物发生障碍。PEX1突变占所有病例的70%1)
- Refsum病：由于植烷酰辅酶A羟化酶（phyH）缺乏，导致血液中植烷酸增加。发病年龄从7个月到50岁不等，发病时间和严重程度不一定相关。
过氧化物酶体功能障碍会导致以下代谢异常。
- 极长链脂肪酸（VLCFA）的蓄积：由β氧化障碍引起
- 血浆原减少：对髓鞘合成重要的脂质减少
- 植烷酸和哌啶酸积累：由于降解途径障碍
- 胆汁酸中间体积累：由于胆汁酸合成途径异常
对视网膜的影响源于二十二碳六烯酸（DHA）的内源性合成障碍。DHA对大脑和视网膜的发育及功能至关重要，其缺乏会导致视网膜营养不良 1)。
- 面部异常：前额突出、鼻梁平坦、小颌畸形
- 肌张力低下：从婴儿期即可观察到
- 肝肿大：80%的病例中观察到
- 肾囊肿：70%的病例中发现
- 精神运动发育迟缓：程度因疾病类型而异
- 听力损失：伴有感音神经性听力损失
- 牙釉质发育不全：在恒牙中观察到1)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”出生时即出现面部异常、肌张力低下、肝肿大等症状，但常规生化检查常无异常发现。
- 血中极长链脂肪酸（VLCFA）：筛查的第一步。Zellweger综合征可见显著升高。
- 植烷酸和降植烷酸：可见升高。Refsum病以血中植烷酸升高为特征。
- 哌啶酸：血中浓度升高。
- 胆汁酸中间体：C27胆汁酸中间体升高。
- 缩醛磷脂：红细胞缩醛磷脂降低
组织检查与基因检测
Section titled “组织检查与基因检测”- 视网膜电图（ERG）：早期即可见振幅降低至消失。对过氧化物酶体病整体是重要的检查
- 光学相干断层扫描（OCT）：用于评估视网膜外层结构异常和黄斑水肿1)
- 荧光素眼底血管造影：评估视网膜色素上皮异常。Refsum病的特征性表现为背景荧光的斑片状遮挡
过氧化物酶体病的眼部症状非特异性，需进行广泛的鉴别诊断。
- 其他过氧化物酶体障碍：与肾上腺脑白质营养不良、Refsum病鉴别
- 非过氧化物酶体性代谢异常：黏多糖贮积症、溶酶体病
- 染色体异常
- TORCH感染：先天性弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹
- 先天性肌营养不良
- 线粒体病：Kearns-Sayre综合征等2)
视网膜色素变性的鉴别诊断包括：成人型Refsum病由过氧化物酶体中的植烷酸氧化酶缺陷引起，发病年龄在20岁左右2)。婴儿型Refsum病是一种过氧化物酶体生物发生障碍，在婴儿期发病，伴有眼球震颤，多数在幼儿期死亡2)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”过氧化物酶体病尚无根治性治疗方法。根据各病型进行对症治疗是治疗的核心。
Zou等人（2024）的病例中，对于严重黄斑水肿，初期开始使用多佐胺每日两次滴眼，但因水肿进展，改为双眼地塞米松0.7mg玻璃体内植入剂（Ozurdex）注射1)。黄斑水肿和视力得到改善，最终矫正视力达到双眼20/125。此后每6个月重复注射一次。
- Refsum病：限制植烷酸饮食（避免全脂乳制品、反刍动物高脂肉类、多脂鱼类）的饮食疗法
- 肝功能不全：补充维生素K及其他脂溶性维生素。胆酸（Cholbam）替代疗法以降低C27胆汁酸中间体
- 惊厥：由经验丰富的神经内科医生进行抗癫痫药物治疗
- 听力丧失：佩戴助听器
- 肾上腺功能不全：肾上腺激素替代疗法
- 骨量减少：补充维生素D，考虑使用双膦酸盐
- 发育迟缓：提供早期干预服务
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”过氧化物酶体是几乎存在于所有细胞中的细胞器。它们在肝脏、肾脏和少突胶质细胞中分布最多。其主要功能如下：
- 脂肪酸的β氧化：极长链脂肪酸的分解
- 缩醛磷脂的合成：髓鞘的主要成分
- 胆汁酸和胆固醇的合成
- 过氧化氢的分解：过氧化氢酶解毒
过氧化物酶体生物发生障碍（PBD）是一组因14种PEX基因中任何一种突变导致过氧化物酶体形成和维持受损的疾病。PEX1突变最常见，占所有病例的70%1)。
视网膜损伤的机制
Section titled “视网膜损伤的机制”视网膜损伤的主要原因是DHA（二十二碳六烯酸）的内源性合成障碍1)。DHA是视网膜感光细胞外节的结构脂质所必需的，其缺乏会导致感光细胞的结构和功能异常。
组织学上已确认以下变化1)。
- 感光细胞消失：视杆细胞和视锥细胞的进行性变性
- 视网膜色素上皮（RPE）损伤：含色素的巨噬细胞沉积，导致色素性视网膜病变
- 视网膜神经节细胞消失
- 色素分散：视网膜内色素迁移
- 视盘苍白和发育不全
- 视网膜小动脉变细
也可能合并PRPH2基因（peripherin 2）的突变1)。Peripherin 2是一种视细胞特异性糖蛋白，对杆体和锥体外节的正常形成至关重要。其突变与黄斑变性、神经视网膜变性、RPE萎缩和脉络膜缺损有关。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”已有报道称，使用腺相关病毒9（AAV9）对PBD-ZSS患者进行基因增强疗法的可能性1)。通过引入PEX1基因的正常拷贝，旨在恢复过氧化物酶体功能的研究正在进行中。
细胞移植疗法
Section titled “细胞移植疗法”细胞型移植（cell-type transplantation）也被考虑作为PBD-ZSS患者未来的治疗选择1)。旨在补充变性视网膜细胞和神经细胞的研究正在进行中。
这些治疗方法均处于基础研究或临床前阶段，临床应用需要进一步验证安全性和有效性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.