Пероксисомные болезни — это группа наследственных метаболических заболеваний, при которых аномалии формирования пероксисом, внутриклеточных органелл, отвечающих за метаболизм жирных кислот и синтез аминокислот, приводят к системным симптомам, преимущественно со стороны нервной системы.
Они классифицируются на 15 заболеваний, включая наиболее частую адренолейкодистрофию и наиболее тяжелый синдром Цельвегера. Все наследуются по аутосомно-рецессивному типу и признаны редкими заболеваниями.
Синдром Цельвегера (церебро-гепато-ренальный синдром) был впервые описан Боуэном и соавт. в 1964 году. Заболеваемость значительно варьирует в зависимости от региона: 1 на 50 000 в США, 1 на 12 000 в Квебеке и 1 на 500 000 в Японии.
Четыре основные формы заболевания с глазными симптомами:
Синдром Цельвегера: самый тяжелый, проявляется вскоре после рождения
Неонатальная адренолейкодистрофия: более легкая, чем синдром Цельвегера
Ризомелическая точечная хондродисплазия: характеризуется укорочением конечностей и точечными кальцификатами в суставах
QКакие существуют типы пероксисомных заболеваний?
A
Они классифицируются на 15 заболеваний, но основными типами с глазными симптомами являются синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума и ризомелическая точечная хондродисплазия. Наиболее частой является адренолейкодистрофия, а наиболее тяжелой — синдром Цельвегера.
Глазные симптомы пероксисомных болезней значительно различаются в зависимости от типа заболевания.
Гемералопия (куриная слепота): Наиболее частый начальный симптом при болезни Рефсума. Связана с пигментным ретинитом, проявляется снижением зрения в темноте. В детстве может остаться незамеченной.
Снижение остроты зрения: Возникает при прогрессировании пигментного ретинита или развитии катаракты. При синдроме Цельвегера тяжелые нарушения зрения присутствуют с младенчества.
Сужение поля зрения: Связано с прогрессированием пигментного ретинита, сначала поражается периферическое зрение.
Атрофия/гипоплазия зрительного нерва : наблюдается атрофия или гипоплазия зрительного нерва1).
Сужение артериол сетчатки: наблюдается сужение сосудов сетчатки.
Болезнь Рефсума
Пигментный ретинит: обязательный признак. При флюоресцентной ангиографии фоновая флюоресценция блокируется пятнисто, что проявляется гипофлюоресценцией.
Аномалия электроретинограммы: с ранних стадий отмечается снижение амплитуды на электроретинограмме.
Тип
Основные глазные признаки
Примечания
Неонатальная адренолейкодистрофия
Пигментная ретинопатия, атрофия зрительного нерва
Легче, чем синдром Цельвегера
Ризомелическая точечная хондродисплазия
Катаракта
Часто смерть к 1–2 годам
При синдроме Цельвегера офтальмологические находки и сравнение с другими пероксисомными заболеваниями показывают, что пигментная ретинопатия, сужение артериол сетчатки, атрофия зрительного нерва и исчезновение электроретинограммы являются общими для всех форм. Синдром Цельвегера дополнительно характеризуется появлением помутнения роговицы, глаукомы и катаракты.
Zou и соавт. (2024) сообщили о случае 4-летней девочки с гомозиготной мутацией гена PEX1 (c.2528G>A, p.Gly843Asp)1). Острота зрения составляла 5/80 на оба глаза, отмечались эзотропия, сенсорный ротаторный вертикальный нистагм и гиперметропический астигматизм. На сверхширокоугольных фотографиях глазного дна выявлены бледный ореол диска зрительного нерва, сужение артериол, ослабление фовеолярного рефлекса и грубые пигментные скопления на периферии. ОКТ подтвердила утолщение и отслойку/отек наружных слоев сетчатки.
QКаковы глазные симптомы болезни Рефсума?
A
При болезни Рефсума пигментный ретинит является обязательным, и многие случаи начинаются с куриной слепоты. Флюоресцентная ангиография глазного дна характеризуется пятнистой блокадой фоновой флюоресценции. На электроретинограмме отмечается снижение амплитуды на ранних стадиях. Взрослая форма болезни Рефсума начинается около 20 лет и сопровождается пигментным ретинитом, мозжечковой атаксией и полинейропатией2).
Пероксисомные заболевания вызываются мутациями в генах, участвующих в формировании и функции пероксисом. Пероксисомы в изобилии присутствуют в печени, почках и олигодендроцитах и расщепляют перекись водорода, мочевую кислоту, аминокислоты и жирные кислоты с помощью окислительных реакций.
Мутации гена PEX: мутации в любом из 14 генов PEX вызывают нарушения биогенеза пероксисом. Мутация PEX1 составляет 70% всех случаев1)
Болезнь Рефсума: дефицит фитаноил-КоА-гидроксилазы (phyH) приводит к повышению уровня фитановой кислоты в крови. Возраст начала варьируется от 7 месяцев до 50 лет, и время начала и тяжесть не обязательно коррелируют
Дисфункция пероксисом приводит к следующим метаболическим нарушениям.
Накопление сверхдлинноцепочечных жирных кислот (VLCFA): из-за нарушения β-окисления
Снижение плазмалогенов : уменьшение липидов, важных для синтеза миелина
Накопление фитановой и пипеколиновой кислот : из-за нарушения пути распада
Накопление промежуточных продуктов желчных кислот : из-за аномалии пути синтеза желчных кислот
Влияние на сетчатку обусловлено нарушением эндогенного синтеза докозагексаеновой кислоты (DHA). DHA необходима для развития и функционирования мозга и сетчатки, и ее дефицит вызывает дистрофию сетчатки1).
С рождения наблюдаются такие симптомы, как аномалии лица, мышечная гипотония и гепатомегалия, однако при общих биохимических анализах часто не обнаруживается отклонений.
Глазные симптомы пероксисомных заболеваний неспецифичны и требуют широкого дифференциального диагноза.
Другие пероксисомные нарушения : дифференциация с адренолейкодистрофией и болезнью Рефсума
Непероксисомные метаболические нарушения : мукополисахаридозы, лизосомные болезни
Хромосомная аномалия
TORCH-инфекции : врожденный токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, простой герпес
Врожденная мышечная дистрофия
Митохондриальная болезнь : синдром Кернса-Сейра и др.2)
При дифференциальной диагностике пигментного ретинита болезнь Рефсума взрослого типа возникает из-за дефицита фитаноил-КоА оксидазы, локализованной в пероксисомах, и проявляется около 20 лет 2). Инфантильная болезнь Рефсума является одним из нарушений биогенеза пероксисом, проявляется в младенчестве с нистагмом и часто приводит к смерти в раннем детстве 2).
Операция по удалению катаракты : проводится с целью сохранения зрения
Коррекция рефракции : Назначение очков при аномалиях рефракции.
Лечение макулярного отека: были опробованы глазные капли дорзоламида и интравитреальные инъекции дексаметазона (Ozurdex 0,7 мг)1)
В случае, описанном Zou et al. (2024), при выраженном макулярном отеке изначально начали применение дорзоламида в виде глазных капель два раза в день, но отек прогрессировал, поэтому перешли на двусторонние интравитреальные инъекции имплантата дексаметазона 0,7 мг (Ozurdex)1). Макулярный отек и зрение улучшились, окончательная корригированная острота зрения достигла 20/125 на обоих глазах. Впоследствии продолжали повторные инъекции каждые шесть месяцев.
Болезнь Рефсума : диета с ограничением фитановой кислоты (избегание цельномолочных продуктов, жирного мяса жвачных животных, жирной рыбы)
Печеночная недостаточность : добавление витамина K и других жирорастворимых витаминов. Терапия холевой кислотой (Cholbam) для снижения промежуточных продуктов C27 желчных кислот
Пероксисомы — это внутриклеточные органеллы, присутствующие почти во всех клетках. Они наиболее распространены в печени, почках и олигодендроцитах. Их основные функции перечислены ниже.
β-окисление жирных кислот: расщепление жирных кислот со сверхдлинной цепью
Синтез плазмалогенов : основной компонент миелина (миелиновой оболочки)
Нарушения биогенеза пероксисом (PBD) представляют собой группу заболеваний, вызванных мутациями в одном из 14 генов PEX, что приводит к нарушению формирования и поддержания пероксисом. Мутация PEX1 является наиболее распространенной, составляя 70% всех случаев1).
Основной причиной поражения сетчатки является нарушение эндогенного синтеза DHA (докозагексаеновой кислоты)1). DHA необходим в качестве структурного липида наружных сегментов фоторецепторов сетчатки, и его дефицит приводит к структурным и функциональным аномалиям фоторецепторов.
Гистологически были выявлены следующие изменения1).
Исчезновение фоторецепторов: прогрессирующая дегенерация палочек и колбочек
Поражение пигментного эпителия сетчатки (ПЭС): отложение макрофагов, содержащих пигмент, что приводит к пигментной ретинопатии
Мутации гена PRPH2 (периферин 2) также могут быть ассоциированы 1). Периферин 2 — это специфический для фоторецепторов гликопротеин, необходимый для нормального формирования наружных сегментов палочек и колбочек. Его мутации участвуют в макулярной дегенерации, нейроретинальной дегенерации, атрофии РПЭ и потере хориоидеи.
7. Новейшие исследования и будущие перспективы (отчёты на стадии исследований)
Сообщается о возможности генной усилительной терапии с использованием аденоассоциированного вируса 9 (AAV9) для пациентов с PBD-ZSS1). Проводятся исследования, направленные на восстановление функции пероксисом путем введения нормальной копии гена PEX1.
Трансплантация клеточного типа (cell-type transplantation) также рассматривается как будущий вариант лечения пациентов с PBD-ZSS1). Ведутся исследования, направленные на замещение дегенерированных клеток сетчатки и нервных клеток.
Все эти методы лечения находятся на стадии фундаментальных/доклинических исследований, и для клинического применения необходима дальнейшая проверка безопасности и эффективности.
Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
