Окислительный стресс — это состояние, при котором нарушается баланс между активными формами кислорода (АФК), образующимися в клетках, и антиоксидантной защитной системой, обезвреживающей их. 2)
К ROS относятся следующие виды. 2)
Глаз является органом, особенно уязвимым к окислительному стрессу среди всего организма. Постоянное воздействие световой энергии, высокое потребление кислорода и накопление фотосенсибилизаторов (таких как A2E) способствуют продукции активных форм кислорода в тканях глаза. 2) В настоящее время считается, что окислительный стресс участвует в развитии и прогрессировании более 100 глазных заболеваний. 2)
Участие окислительного стресса показано при многих основных глазных заболеваниях, таких как глаукома, возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетическая ретинопатия, катаракта, пигментный ретинит (ПР) и синдром сухого глаза. 2) Подробнее см. в разделе «Основные симптомы и клинические признаки».
Окислительный стресс сам по себе не вызывает специфических симптомов, а проявляется симптомами, характерными для каждого заболевания.
Ниже приведены типичные находки, связанные с окислительным повреждением, для различных заболеваний.
Глаукома
Увеличение экскавации диска зрительного нерва: апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), вызванный активными формами кислорода (АФК).
Повышение внутриглазного давления: нарушение оттока водянистой влаги из-за окислительного повреждения клеток трабекулярной сети. 7)
Снижение активности СОД в водянистой влаге: подтверждено как показатель окислительного стресса. 7)
Возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия
Друзы, атрофия ПЭС: спонтанно развивающиеся у мышей с дефицитом СОД1 поражения, подобные возрастной макулярной дегенерации. Фототоксичность, обусловленная накоплением A2E. 2)
Ретинальная неоваскуляризация: прогрессирование влажной возрастной макулярной дегенерации вследствие взаимного усиления VEGF и ROS.
Диабетическая ретинопатия: активация полиолового пути, накопление AGEs, избыточное потребление NADPH вызывают каскад окислительного повреждения. 4)
Ниже приведены основные механизмы окислительного повреждения и клинические проявления по заболеваниям.
Ниже представлены механизмы окислительного стресса и основные биомаркеры по заболеваниям.
| Заболевание | Основной механизм | Типичный биомаркер |
|---|---|---|
| Глаукома | Дегенерация ГКС, нарушение ЭТК | Снижение уровня TAS в сыворотке, снижение СОД в водянистой влаге7) |
| Возрастная макулярная дегенерация | Накопление A2E, дефицит SOD1 | Повышение 8-OHdG и MDA2) |
| Диабетическая ретинопатия | Полиоловый путь, AGEs | Снижение GSH, потребление NADPH4) |
| Пигментный ретинит | Гибель палочек → гипероксия → АФК | Повышение парциального давления кислорода вокруг колбочек6) |
| Катаракта | Истощение GSH и ЭМП | Снижение GSH и агрегация белков2) |
| Сухость глаз | Цикл NOX4 и воспаления | Повышение MDA и 8-OHdG2) |
При РП дегенерация и гибель палочковых фоторецепторов происходят в первую очередь. После исчезновения палочек потребление кислорода в наружном зернистом слое снижается, что приводит к локальной относительной гипероксии. Этот избыток кислорода продуцирует АФК, вторично повреждая колбочки. 6) Подробнее см. в разделе «Патофизиология».
Митохондриальные комплексы ЭТЦ I и III являются основными источниками АФК. 1) Снижение функции комплекса I является основой LHON (наследственной оптической нейропатии Лебера) и DOA (доминантной атрофии зрительного нерва). 1)
С возрастом активность эндогенных антиоксидантных ферментов (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза) снижается. В пигментном эпителии сетчатки (ПЭС) с возрастом накапливается фотосенсибилизатор A2E, который при воздействии видимого света генерирует АФК. 2)
Гипергликемия вызывает массивную продукцию АФК по следующим путям. 4)
Полиморфизмы и мутации генов SOD1, SOD2 и CAT приводят к индивидуальным различиям в антиоксидантной защите. 2)Nrf2 (ядерный фактор, связанный с эритроидным фактором 2) является главным регулятором транскрипции антиоксидантных генов, и его снижение функции напрямую связано с повышением общей окислительной чувствительности. 2)
Золотой стандарт клинического теста для прямого измерения окислительного стресса не установлен, но следующие биомаркеры используются в исследованиях и клинической оценке.
При каждом заболевании применяется диагностический подход в сочетании с маркерами окисления.
Единственным подходом с доказанной эффективностью при возрастной макулярной дегенерации является терапия антиоксидантными добавками. 2)
Препарат AREDS2 (суточная доза): витамин C 500 мг, витамин E 400 МЕ, лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, цинк 80 мг, медь 2 мг. Снижает риск прогрессирования от промежуточной до поздней возрастной макулярной дегенерации примерно на 25%. 2)
Следующие антиоксиданты используются в качестве вспомогательной терапии при нарушениях митохондриальной ЭТЦ. 1)
Коэнзим Q10
NAC и никотинамид
N-ацетилцистеин (NAC): Предшественник глутатиона. Показан нейропротективный эффект. 1)
Никотинамид (витамин B3): Восполнение NAD⁺ поддерживает комплекс I ЭТЦ. 1)
Липоевая кислота, EPI-743: Вспомогательная регенерация в антиоксидантной цепной реакции. Стадия клинических испытаний. 1)
LBP — это природный полисахарид, извлеченный из ягод годжи (枸杞子), который активирует путь Nrf2, оказывая антиоксидантное и нейропротекторное действие. 3)
Эффективность AREDS2 была продемонстрирована у пациентов с промежуточной возрастной макулярной дегенерацией (множественные средние друзы или одна или более крупных друз).2) Для здоровых глаз или пациентов только с начальными друзами эффект не установлен. Препарат следует применять на основании диагноза офтальмолога.
Комплексы I и III электрон-транспортной цепи (ЭТЦ), встроенные во внутреннюю мембрану митохондрий, производят большое количество O₂⁻ из-за утечки электронов. 1) Супероксиддисмутаза (СОД) превращает O₂⁻ в H₂O₂, а каталаза и глутатионпероксидаза обезвреживают H₂O₂. 2) Когда эта многоступенчатая защита нарушается, возникает каскад окислительных повреждений.
Существует три изоформы СОД. 2)
Гематоретинальный барьер (ГРБ) образован внутренней пограничной мембраной и плотными контактами (tight junctions) эндотелия сосудов сетчатки. 9) Окислительный стресс модифицирует белки плотных контактов (клаудин, окклюдин, ZO-1), нарушая ГРБ и приводя к воспалительной инфильтрации и утечке белков плазмы. 4)
Активация путей NF-κB и MAPK усиливает разрушение гематоретинального барьера (ГРБ), что приводит к состоянию хронического низкоинтенсивного воспаления, называемого «пара-воспалением». 4) В этом состоянии полное восстановление ткани не происходит, а дегенерация прогрессирует скрыто.
Первичным поражением при пигментном ретините (RP) является дегенерация палочковых фоторецепторов, вызванная генетическими мутациями, однако в конечном итоге дегенерируют и колбочки. 6)
Механизм дегенерации колбочек заключается в следующем. 6)
A2E (N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламин), компонент липофусцина пигментного эпителия сетчатки (RPE), является фотосенсибилизатором, который при воздействии синего света генерирует активные формы кислорода (ROS). 2)A2E также нарушает функцию лизосом, препятствуя фагоцитозу и деградации наружных сегментов фоторецепторов клетками RPE. Этот порочный круг способствует накоплению друз и прогрессированию географической атрофии.
При гипергликемии альдозоредуктаза превращает глюкозу в сорбитол и фруктозу, потребляя NADPH. 4)Поскольку NADPH является коферментом глутатионредуктазы, его истощение напрямую снижает внутриклеточную антиоксидантную способность. Одновременно активируются пути PKC, NF-κB и MAPK, что увеличивает продукцию VEGF и TNF-α, нарушая гематоретинальный барьер (BRB). 4)
В настоящее время проводится исследование фазы II перорального приема NAC при конусной дегенерации RP.
Schiff и соавт. (2021) провели 24-недельное исследование с участием 24 пациентов с RP, в котором доза NAC увеличивалась ступенчато с 600 мг/сут до 1800 мг/сут. 6) Была отмечена тенденция к улучшению светочувствительности поля зрения и толщины конусного слоя по данным ОКТ. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое исследование фазы II (NCT05537220, NAC Attack trial). 6)
В исследовании с субретинальным введением AAV-вектора, кодирующего Nrf2, на животных моделях RP был отмечен значительный защитный эффект на конусные фоторецепторы. 5)
В группе, получавшей AAV-NRF2, амплитуда колбочковой электроретинограммы и количество колбочек оставались значительно выше, чем в группе без лечения. 5) Nrf2 индуцирует группу антиоксидантных ферментов через гены-мишени (HO-1, NQO1, GPx, GCL), поэтому он привлекает внимание как стратегия защиты сетчатки с помощью генной терапии. 5)
Создана платформа для поиска лекарств с использованием клеток ганглия сетчатки, полученных из iPS-клеток пациентов с LHON и DOA (iPSC-RGC), и проводится оценка кандидатных препаратов, таких как NAC, CoQ10 и EPI-743. 1)
Препарат DMF (BG-12) для лечения рассеянного склероза является мощным активатором Nrf2, и сообщается о его защитном эффекте в моделях дегенерации сетчатки. 2) Предполагается возможность применения в офтальмологии, однако оценка системных побочных эффектов (лимфопения) остается проблемой.
Было показано, что вмешательство, усиливающее miR-26a-5p, увеличивает экспрессию генов SOD и каталазы и уменьшает окислительное повреждение сетчатки в модели диабетической ретинопатии. 8) miRNA-таргетная терапия находится на стадии исследования в качестве молекулярного варианта лечения диабетической ретинопатии.
В настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования полисахаридов годжи (LBP) при различных заболеваниях, и ожидается накопление долгосрочных данных о безопасности. 3)
NAC продается в качестве пищевой добавки, однако его применение при пигментном ретините в настоящее время находится на стадии клинических испытаний, и его эффективность и безопасность не установлены. 6) Следует избегать длительного приема высоких доз по собственному усмотрению; при рассмотрении возможности применения обязательно проконсультируйтесь с офтальмологом.
