Oksidatif stres, hücre içinde üretilen reaktif oksijen türleri (reactive oxygen species; ROS) ile bunları etkisiz hale getiren antioksidan savunma sistemi arasındaki dengenin bozulması durumudur. 2)
ROS aşağıdaki türleri içerir. 2)
Göz, tüm vücutta oksidatif strese karşı özellikle hassas bir organdır. Işık enerjisine sürekli maruz kalma, yüksek oksijen tüketimi ve fotosensitizan maddelerin (A2E gibi) birikimi, göz dokusunda ROS üretimini artırır. 2) Oksidatif stresin şu anda 100’den fazla göz hastalığının başlangıcı ve ilerlemesinde rol oynadığı düşünülmektedir. 2)
Glokom, yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD), diyabetik retinopati, katarakt, retinitis pigmentosa (RP) ve kuru göz gibi başlıca göz hastalıklarının çoğunda oksidatif stresin rolü gösterilmiştir. 2) Ayrıntılar için «Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular» bölümüne bakın.
Oksidatif stres tek başına spesifik semptomlar göstermez, her hastalığa özgü semptomlar olarak ortaya çıkar.
Hastalığa göre tipik oksidatif hasar bulguları aşağıda gösterilmiştir.
Glokom
Optik disk çukurlaşmasında genişleme: ROS kaynaklı retinal ganglion hücre (RGC) apoptozu.
Göz içi basıncında artış: Trabeküler hücrelerde oksidatif hasara bağlı aköz hümör drenaj bozukluğu. 7)
Aköz hümörde SOD aktivitesinde azalma: Oksidatif stres göstergesi olarak doğrulanmıştır. 7)
Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu ve Diyabetik Retinopati
Drusen ve RPE atrofisi: SOD1 eksik farelerde kendiliğinden gelişen yaşa bağlı makula dejenerasyonu benzeri lezyon. A2E birikimine bağlı fototoksisite. 2)
Retinal neovaskülarizasyon: VEGF indüksiyonu ve ROS’un karşılıklı güçlenmesiyle eksüdatif yaşa bağlı makula dejenerasyonunun ilerlemesi.
Diyabetik retinopati: Poliol yolunun artması, AGE’lerin birikmesi ve aşırı NADPH tüketimi oksidatif hasarı zincirleme olarak tetikler. 4)
Aşağıda hastalıklara göre başlıca oksidatif hasar mekanizmaları ve bulguları özetlenmiştir.
Hastalıklara göre oksidatif stres mekanizmaları ve başlıca biyobelirteçler aşağıda gösterilmiştir.
| Hastalık | Ana mekanizma | Temsili biyobelirteçler |
|---|---|---|
| Glokom | RGC dejenerasyonu ve ETC bozukluğu | Serum TAS düşüklüğü ve aköz hümörde SOD↓ 7) |
| Yaşa bağlı makula dejenerasyonu | A2E birikimi ve SOD1 eksikliği | 8-OHdG ve MDA artışı2) |
| Diyabetik retinopati | Poliol yolu ve AGE’ler | GSH azalması ve NADPH tüketimi4) |
| Retinitis pigmentosa | Çubuk hücre ölümü → hiperoksi → ROS | Koni çevresinde artan oksijen parsiyel basıncı6) |
| Katarakt | GSH tükenmesi ve EMT | GSH azalması ve protein agregasyonu2) |
| Kuru göz | NOX4 ve inflamasyon döngüsü | MDA ve 8-OHdG yüksekliği2) |
RP’de öncelikle çubuk fotoreseptörlerde dejenerasyon ve ölüm görülür. Çubuklar kaybolduğunda dış granüler tabakadaki oksijen tüketimi azalır ve lokal bir göreceli hiperoksi durumu oluşur. Bu aşırı oksijen ROS üreterek konilere ikincil hasar verir.6) Ayrıntılar için «Patofizyoloji» bölümüne bakın.
Mitokondriyal ETC kompleks I ve III, ROS’un ana kaynaklarıdır. 1) Kompleks I’in işlev bozukluğu, LHON (Leber kalıtsal optik nöropatisi) ve DOA’nın (dominant optik atrofi) temelini oluşturur. 1)
Yaşla birlikte endojen antioksidan enzimlerin (SOD, katalaz, glutatyon peroksidaz) aktivitesi azalır. Retina pigment epitelinde (RPE) ışığa duyarlı madde A2E yaşa bağlı olarak birikir ve görünür ışık maruziyetiyle ROS üretir. 2)
Yüksek kan şekeri, aşağıdaki yollarla büyük miktarlarda ROS üretir. 4)
SOD1, SOD2 ve CAT genlerindeki polimorfizmler ve mutasyonlar, antioksidan savunmada bireysel farklılıklara yol açar. 2) Nrf2 (nükleer faktör E2 ile ilişkili faktör 2), antioksidan gen grubunun transkripsiyonel ana düzenleyicisidir ve işlevindeki azalma, doğrudan sistemik oksidatif duyarlılık artışına bağlanır. 2)
Oksidatif stresi doğrudan ölçen altın standart bir klinik test bulunmamakla birlikte, araştırma ve klinik değerlendirmede aşağıdaki biyobelirteçler kullanılmaktadır.
Her hastalıkta oksidatif belirteçlerle birlikte tanısal bir yaklaşım uygulanır.
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu için antioksidan takviye tedavisi, kanıtlanmış tek yaklaşımdır. 2)
AREDS2 formülü (günlük doz): C vitamini 500 mg, E vitamini 400 IU, lutein 10 mg, zeaksantin 2 mg, çinko 80 mg, bakır 2 mg. Orta yaşa bağlı makula dejenerasyonundan ileri evreye ilerleme riskini yaklaşık %25 azaltır. 2)
Aşağıdaki antioksidanlar, mitokondriyal ETC bozukluğunda destek tedavisi olarak kullanılır. 1)
Koenzim Q10
NAC ve nikotinamid
N-asetilsistein (NAC): Glutatyon öncüsü. Nöroprotektif etki gösterilmiştir. 1)
Nikotinamid (B3 vitamini): NAD⁺ takviyesi ile ETC kompleks I’i destekler. 1)
Lipoat ve EPI-743: Antioksidan zincir reaksiyonunda rejenerasyon desteği. Klinik deneme aşamasında. 1)
LBP, goji berry’den (枸杞子) ekstrakte edilen doğal bir polisakkarittir ve Nrf2 yolunu aktive ederek antioksidan ve nöroprotektif etkiler gösterir. 3)
AREDS2, orta yaşa bağlı makula dejenerasyonu (çok sayıda orta boy drusen veya bir veya daha fazla büyük drusen) olan hastalarda etkinlik göstermiştir.2)Sağlıklı gözlerde veya yalnızca başlangıç druseni olan hastalarda etkisi kanıtlanmamıştır. Göz doktoru tanısına göre kullanılmalıdır.
Mitokondri iç zarına yerleşik elektron taşıma zinciri (ETC) kompleks I ve III, elektron sızıntısı yoluyla büyük miktarlarda O₂⁻ üretir.1)Süperoksit dismutaz (SOD), O₂⁻‘yi H₂O₂’ye dönüştürür ve katalaz ile glutatyon peroksidaz, H₂O₂’yi zararsız hale getirir.2)Bu çok aşamalı savunma bozulduğunda oksidatif hasar zincirleme olarak ilerler.
SOD’un üç izoformu vardır.2)
Kan-retina bariyeri (BRB), iç limitan membran ve retina damar endotelinin sıkı bağlantılarından oluşur. 9) Oksidatif stres, sıkı bağlantı proteinlerini (claudin, occludin, ZO-1) modifiye ederek BRB’yi bozar ve inflamatuar infiltrasyon ile plazma protein sızıntısına yol açar. 4)
NF-κB ve MAPK yollarının aktivasyonu BRB bozulmasını amplifiye eder ve “para-inflamasyon” olarak adlandırılan kronik düşük yoğunluklu inflamatuar durum oluşur. 4) Bu durumda tam doku onarımı gerçekleşmez ve dejenerasyon gizlice ilerler.
RP’nin primer lezyonu, gen mutasyonuna bağlı çubuk fotoreseptör dejenerasyonudur, ancak sonuçta koniler de dejenere olur.6)
Kon dejenerasyonunun mekanizması aşağıdaki gibidir:6)
RPE lipofusin bileşeni A2E (N-retinylidene-N-retinylethanolamine), mavi ışık maruziyeti ile ROS üreten bir fotosensitizan maddedir.2) A2E ayrıca lizozom fonksiyonunu bozar ve RPE tarafından fotoreseptör dış segmentlerinin fagositoz ve parçalanmasını engeller. Bu kısır döngü, drusen birikimini ve coğrafik atrofiye ilerlemeyi hızlandırır.
Hiperglisemi altında aldoz redüktaz enzimi glukozu sorbitol ve fruktoza dönüştürerek NADPH tüketir.4) NADPH, glutatyon redüktazın koenzimi olduğu için tükenmesi hücre içi antioksidan kapasiteyi doğrudan etkiler. Aynı anda PKC, NF-κB ve MAPK yolları aktive olur, VEGF ve TNF-α üretimi artar ve kan-retina bariyeri (BRB) bozulur.4)
RP’de koni dejenerasyonuna karşı oral NAC’nin Faz II denemesi devam etmektedir.
Schiff ve ark. (2021), 24 RP hastasında NAC’yi 600 mg/gün’den kademeli olarak 1800 mg/gün’e yükselten 24 haftalık bir çalışma yürütmüştür. 6) Görme alanı duyarlılığı ve OCT koni tabakası kalınlığında iyileşme eğilimi gözlenmiştir. Şu anda, NCT05537220 (NAC Attack denemesi) olarak Faz II RCT devam etmektedir. 6)
RP hayvan modeline Nrf2 kodlayan AAV vektörünün subretinal enjeksiyonu ile yapılan bir çalışmada, koni fotoreseptörlerinde belirgin bir koruyucu etki rapor edilmiştir. 5)
AAV-NRF2 uygulanan grupta, uygulanmayan gruba kıyasla koni elektroretinogram amplitüdü ve koni hücre sayısı anlamlı olarak daha yüksek kaldı.5)Nrf2, hedef genler (HO-1, NQO1, GPx, GCL) aracılığıyla antioksidan enzim grubunu topluca indüklediğinden, tek gen tedavisi ile retina koruma stratejisi olarak dikkat çekmektedir.5)
LHON ve DOA’dan türetilen iPS hücre kaynaklı retina ganglion hücreleri (iPSC-RGC) kullanılarak bir ilaç keşif platformu oluşturulmuş olup, NAC, CoQ10 ve EPI-743 gibi aday ilaçların değerlendirilmesi devam etmektedir.1)
Multipl skleroz tedavisi ilacı DMF (BG-12), güçlü bir Nrf2 aktivatörüdür ve retina dejenerasyon modellerinde koruyucu etkileri bildirilmiştir.2)Oftalmoloji alanında uygulama potansiyeli öne sürülmekle birlikte, sistemik yan etkilerin (lenfopeni) değerlendirilmesi bir zorluktur.
miR-26a-5p’yi güçlendiren bir müdahalenin, SOD ve katalaz gen ekspresyonunu artırdığı ve diyabetik retinopati modelinde retinal oksidatif hasarı azalttığı gösterilmiştir.8)miRNA hedefli tedavi, diyabetik retinopati için moleküler bir tedavi seçeneği olarak araştırma aşamasındadır.
Likium barbarum polisakkariti (LBP) kullanılarak çeşitli hastalıklara yönelik klinik çalışmalar devam etmekte olup, uzun vadeli güvenlik verilerinin birikmesi beklenmektedir.3)
NAC bir takviye olarak satılmaktadır, ancak RP için kullanımı şu anda klinik çalışma aşamasındadır ve etkinliği ile güvenliği kanıtlanmamıştır.6)Kendi kendine uzun süreli yüksek doz alımından kaçının ve kullanmayı düşünüyorsanız mutlaka bir göz doktoruna danışın.
