الإجهاد التأكسدي هو حالة من عدم التوازن بين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) المنتجة داخل الخلايا وأنظمة الدفاع المضادة للأكسدة التي تعمل على تحييدها. 2)
تشمل أنواع ROS ما يلي: 2)
العين هي عضو ضعيف بشكل خاص للإجهاد التأكسدي مقارنة ببقية الجسم. التعرض المستمر للطاقة الضوئية، وارتفاع استهلاك الأكسجين، وتراكم المواد المحسسة للضوء (مثل A2E) يعزز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في أنسجة العين. 2) يُعتقد حاليًا أن الإجهاد التأكسدي يشارك في ظهور وتطور أكثر من 100 مرض عيني. 2)
تم إثبات دور الإجهاد التأكسدي في العديد من أمراض العيون الرئيسية، مثل الجلوكوما، والتنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD)، واعتلال الشبكية السكري، وإعتام عدسة العين، والتهاب الشبكية الصباغي (RP)، وجفاف العين. 2) لمزيد من التفاصيل، راجع قسم “الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.
لا يسبب الإجهاد التأكسدي أعراضًا محددة بمفرده، بل يظهر كأعراض خاصة بكل مرض.
فيما يلي النتائج المرتبطة بالإجهاد التأكسدي النموذجية لكل مرض.
الزرق
توسع حفرة العصب البصري: موت الخلايا المبرمج للخلايا العقدية الشبكية (RGC) بسبب أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).
ارتفاع ضغط العين: ضعف تدفق الخلط المائي بسبب الضرر التأكسدي لخلايا الشبكة التربيقية. 7)
انخفاض نشاط SOD في الخلط المائي: تم تأكيده كمؤشر للإجهاد التأكسدي. 7)
الضمور البقعي المرتبط بالعمر واعتلال الشبكية السكري
الدرزن وضمور الظهارة الصباغية للشبكية: آفات تشبه الضمور البقعي المرتبط بالعمر تتطور تلقائيًا في فئران ناقصة SOD1. السمية الضوئية الناتجة عن تراكم A2E. 2)
الأوعية الدموية الشبكية الجديدة: تطور التنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر من خلال التعزيز المتبادل بين تحريض VEGF وأنواع الأكسجين التفاعلية.
اعتلال الشبكية السكري: يؤدي تنشيط مسار البوليول، وتراكم المنتجات النهائية للجليكيشن المتقدمة، والاستهلاك المفرط لـ NADPH إلى سلسلة من الضرر التأكسدي. 4)
فيما يلي ملخص لآليات الضرر التأكسدي الرئيسية والنتائج السريرية حسب المرض.
فيما يلي آليات الإجهاد التأكسدي والمؤشرات الحيوية الرئيسية حسب المرض.
| المرض | الآلية الرئيسية | المؤشرات الحيوية الممثلة |
|---|---|---|
| الجلوكوما | تنكس الخلايا العقدية الشبكية واضطراب التدفق النخاعي | انخفاض TAS في المصل وانخفاض SOD في الخلط المائي7) |
| الضمور البقعي المرتبط بالعمر | تراكم A2E ونقص SOD1 | ارتفاع 8-OHdG وMDA2) |
| اعتلال الشبكية السكري | مسار البوليول ومنتجات AGEs | انخفاض GSH واستهلاك NADPH4) |
| التهاب الشبكية الصباغي | موت العصي → فرط الأكسجين → أنواع الأكسجين التفاعلية | ارتفاع الضغط الجزئي للأكسجين حول المخاريط6) |
| الساد | نضوب الجلوتاثيون والتحول الظهاري-اللحمة المتوسطة | انخفاض الجلوتاثيون وتجمع البروتينات2) |
| جفاف العين | دورة NOX4 والالتهاب | ارتفاع MDA و8-OHdG2) |
في RP، يسبق تنكس وموت المستقبلات الضوئية العصوية. عندما تختفي العصويات، ينخفض استهلاك الأكسجين في الطبقة الحبيبية الخارجية، مما يؤدي إلى حالة من فرط الأكسجين الموضعي النسبي. ينتج هذا الأكسجين الزائد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تضر المخاريط بشكل ثانوي. 6) انظر قسم “الفيزيولوجيا المرضية” لمزيد من التفاصيل.
المركبان I و III من سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندرية هما المصدران الرئيسيان لأنواع الأكسجين التفاعلية. 1) انخفاض وظيفة المركب I هو جوهر اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر (LHON) وضمور العصب البصري السائد (DOA). 1)
مع التقدم في العمر، ينخفض نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة الذاتية (SOD والكتالاز والجلوتاثيون بيروكسيداز). في الظهارة الصبغية للشبكية (RPE)، يتراكم A2E (مادة محسسة للضوء) مع تقدم العمر، وينتج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عند التعرض للضوء المرئي. 2)
ارتفاع سكر الدم ينتج كميات كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية عبر المسارات التالية. 4)
تؤدي تعدد الأشكال والطفرات في جينات SOD1 وSOD2 وCAT إلى اختلافات فردية في الدفاع المضاد للأكسدة. 2)Nrf2 (العامل المرتبط بالعامل النووي E2) هو المنظم الرئيسي لنسخ مجموعة الجينات المضادة للأكسدة، ويؤدي انخفاض وظيفته إلى زيادة مباشرة في الحساسية التأكسدية الجهازية. 2)
على الرغم من عدم وجود اختبار سريري معياري لقياس الإجهاد التأكسدي مباشرة، إلا أن المؤشرات الحيوية التالية تُستخدم في البحث والتقييم السريري.
في كل مرض، يتم اتباع نهج تشخيصي يجمع بين علامات الأكسدة.
العلاج بمكملات مضادات الأكسدة للضمور البقعي المرتبط بالعمر هو النهج الوحيد الذي ثبتت فعاليته بالأدلة. 2)
وصفة AREDS2 (الجرعة اليومية): فيتامين C 500 مجم، فيتامين E 400 وحدة دولية، لوتين 10 مجم، زياكسانثين 2 مجم، زنك 80 مجم، نحاس 2 مجم. تقلل خطر التقدم من الضمور البقعي المتوسط إلى المتقدم بنحو 25%. 2)
تُستخدم مضادات الأكسدة التالية كعلاج مساعد لاضطرابات سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا. 1)
أنزيم Q10
NAC ونيكوتيناميد
N-أسيتيل سيستئين (NAC): طليعة الجلوتاثيون. له تأثير وقائي عصبي. 1)
نيكوتيناميد (فيتامين B3): يساعد مركب NAD⁺ في دعم المركب I لسلسلة نقل الإلكترون. 1)
حمض الليبويك وEPI-743: يساعدان في تجديد مضادات الأكسدة عبر سلسلة التفاعلات. في مرحلة التجارب السريرية. 1)
LBP هو عديد سكاريد طبيعي يُستخرج من توت الغوجي (قو تشي زي)، وينشط مسار Nrf2 لإظهار تأثيرات مضادة للأكسدة وواقية للأعصاب. 3)
أظهرت AREDS2 فعاليتها لدى المرضى الذين يعانون من الضمور البقعي المرتبط بالعمر المتوسط (وجود العديد من الدرنات متوسطة الحجم أو درنة واحدة كبيرة أو أكثر). 2) لم تثبت فعاليتها لدى العيون السليمة أو المرضى الذين يعانون من درنات مبكرة فقط. يجب استخدامها بناءً على تشخيص طبيب العيون.
ينتج المركبان I و III من سلسلة نقل الإلكترون (ETC) المدمجة في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا كميات كبيرة من O₂⁻ بسبب تسرب الإلكترونات. 1) يحول إنزيم ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD) O₂⁻ إلى H₂O₂، بينما تعمل الكاتالاز والجلوتاثيون بيروكسيداز على تحييد H₂O₂. 2) يؤدي انهيار هذا الدفاع متعدد المراحل إلى سلسلة من الضرر التأكسدي.
يوجد ثلاثة أشكال إسوية من إنزيم SOD. 2)
يتكون حاجز الدم-الشبكية (BRB) من الغشاء المحدد الداخلي والوصلات المحكمة للبطانة الوعائية الشبكية. 9) يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى تعديل بروتينات الوصلات المحكمة (claudin وoccludin وZO-1) مما يسبب انهيار الحاجز، وتسرب التسلل الالتهابي وبروتينات البلازما. 4)
تنشيط مسارات NF-κB وMAPK يضاعف من انهيار حاجز الدم الشبكي (BRB)، مما يؤدي إلى حالة التهاب مزمن منخفض الشدة تُعرف باسم “شبه الالتهاب” (para-inflammation).4) في هذه الحالة، لا يحدث إصلاح كامل للأنسجة، ويتقدم التنكس بشكل كامن.
الآفة الأولية في التهاب الشبكية الصباغي (RP) هي تنكس العصي المستقبلة للضوء بسبب طفرة جينية، ولكن في النهاية تتنكس المخاريط أيضًا.6)
آلية تنكس المخاريط هي كما يلي:6)
A2E (N-retinylidene-N-retinylethanolamine)، وهو أحد مكونات ليبوفوسين ظهارة الشبكية الصبغية (RPE)، هو مادة محسسة للضوء تنتج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عند التعرض للضوء الأزرق.2) كما يضعف A2E وظيفة الليزوزوم، مما يمنع البلعمة وتحلل الأجزاء الخارجية للمستقبلات الضوئية بواسطة RPE. تؤدي هذه الحلقة المفرغة إلى تسريع تقدم تراكم البراريق (Drusen) والضمور الجغرافي.
تحت ارتفاع سكر الدم، يحول إنزيم الألدوز ريدوكتاز الجلوكوز إلى سوربيتول وفركتوز، مما يستهلك NADPH.4) نظرًا لأن NADPH هو أنزيم مساعد لإنزيم الجلوتاثيون ريدوكتاز، فإن استنزافه يؤثر بشكل مباشر على القدرة المضادة للأكسدة داخل الخلايا. في الوقت نفسه، يتم تنشيط مسارات PKC وNF-κB وMAPK، مما يزيد من إنتاج VEGF وTNF-α، ويؤدي إلى انهيار الحاجز الدموي الشبكي (BRB).4)
تجري حاليًا تجربة سريرية من المرحلة الثانية لتقييم فعالية تناول N-acetylcysteine (NAC) عن طريق الفم في حماية المخاريط الشبكية لدى مرضى التهاب الشبكية الصباغي (RP).
أجرى شيف وآخرون (2021) دراسة لمدة 24 أسبوعًا على 24 مريضًا بالتهاب الشبكية الصباغي، حيث تم زيادة جرعة NAC تدريجيًا من 600 ملغ/يوم إلى 1800 ملغ/يوم. 6) لوحظ اتجاه نحو التحسن في حساسية المجال البصري وسُمك طبقة المخاريط في التصوير المقطعي التوافقي البصري. حاليًا، تجري المرحلة الثانية من التجربة العشوائية المضبوطة تحت رقم NCT05537220 (تجربة NAC Attack). 6)
في دراسة تم فيها حقن ناقل AAV المشفر لـ Nrf2 تحت الشبكية في نموذج حيواني لالتهاب الشبكية الصباغي، تم الإبلاغ عن تأثير وقائي ملحوظ للمخاريط الضوئية.5)
في مجموعة العلاج بـ AAV-NRF2، حافظت سعة مخطط كهربية الشبكية المخروطية وعدد الخلايا المخروطية على قيم أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالمجموعة غير المعالجة.5) نظرًا لأن Nrf2 يحفز مجموعة من الإنزيمات المضادة للأكسدة عبر الجينات المستهدفة (HO-1 وNQO1 وGPx وGCL)، فإنه يُعتبر استراتيجية واعدة لحماية الشبكية من خلال العلاج الجيني الأحادي.5)
تم تطوير منصة لاكتشاف الأدوية باستخدام خلايا العقدة الشبكية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة (iPSC-RGC) لمرضى LHON وDOA، ويجري تقييم الأدوية المرشحة مثل NAC وCoQ10 وEPI-743.1)
دواء DMF (BG-12) المستخدم في علاج التصلب المتعدد هو منشط قوي لـ Nrf2، وقد تم الإبلاغ عن تأثيره الوقائي في نماذج تنكس الشبكية. 2) يُشير ذلك إلى إمكانية تطبيقه في مجال طب العيون، لكن تقييم الآثار الجانبية الجهازية (مثل نقص الخلايا الليمفاوية) يظل تحديًا.
أظهرت الدراسات أن التدخلات التي تعزز miR-26a-5p تزيد من التعبير الجيني لـ SOD والكاتالاز، مما يقلل من الإجهاد التأكسدي في شبكية العين في نموذج اعتلال الشبكية السكري.8) العلاج المستهدف بـ miRNA هو في مرحلة البحث كخيار علاجي جزيئي لاعتلال الشبكية السكري.
تجري حاليًا تجارب سريرية متعددة الأمراض باستخدام عديد السكاريد الليسيوم بارباروم (LBP)، ومن المتوقع تراكم بيانات السلامة طويلة المدى. 3)
يتوفر NAC كمكمل غذائي في الأسواق، لكن استخدامه لاعتلال الشبكية الصباغي لا يزال في مرحلة التجارب السريرية، ولم تثبت فعاليته وسلامته بعد. 6) يُنصح بتجنب الجرعات العالية طويلة المدى دون استشارة، وفي حال الرغبة في استخدامه يجب استشارة طبيب العيون أولاً.
