نقص كوبالامين C (نوع cblC) هو اضطراب خلقي في استقلاب فيتامين ب12 (كوبالامين) داخل الخلايا. الاسم الرسمي هو بيلة حمض الميثيل مالونيك وبيلة الهوموسيستين من نوع cblC (OMIM #277400). وهو النوع الأكثر شيوعًا، حيث يمثل حوالي 80% من جميع اضطرابات استقلاب cbl.
نمط الوراثة هو صبغي جسدي متنحي. السبب هو طفرات في جين MMACHC (1p34.2). بروتين MMACHC مسؤول عن المراحل المبكرة من استقلاب الكوبالامين داخل الخلايا، ويؤدي فقدان وظيفته إلى ضعف تخليق كل من الأدينوزيل كوبالامين (AdoCbl) والميثيل كوبالامين (MeCbl).
يقدر معدل الإصابة بـ 1:100,000 إلى 1:200,000 3, 4)، لكن دراسة في مقاطعة شاندونغ بالصين أبلغت عن معدل مرتفع يصل إلى 1:3,920. في الولايات المتحدة، أصبح الفحص حديثي الولادة (NBS) مستهدفًا منذ أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين 4).
حسب عمر البداية، ينقسم إلى نوع مبكر (خلال السنة الأولى من العمر، 86-88% من الحالات) ونوع متأخر (بعد عمر سنة). تم الإبلاغ عن أكثر من 160 حالة من النوع المتأخر، وأكثر من 30 حالة ببداية في البالغين (فوق 18 عامًا) 3).
يمكن الكشف المبكر عن طريق NBS باستخدام ارتفاع البروبيونيل كارنيتين (C3) في الدم كمؤشر. ومع ذلك، قد تمر الحالات المتأخرة أو الخفيفة دون اكتشاف 4)، وإذا كان هناك اشتباه سريري على الرغم من نتيجة NBS طبيعية، فيجب إجراء فحوصات إضافية للهوموسيستين البلازمي وحمض الميثيل مالونيك البولي.
تختلف الصورة السريرية بشكل كبير حسب عمر البداية.
الأعراض العينية لبداية مبكرة:
الأعراض الرئيسية لبداية متأخرة (خارج العين):
تختلف نتائج قاع العين بشكل كبير بين النوع المبكر والمتأخر.
النوع المبكر
اعتلال البقعة الصفراء: أكثر النتائج تميزًا. يمكن أن يظهر من اليوم 35 بعد الولادة.
اعتلال البقعة الصفراء بشكل عين الثور: نمط مميز من ضمور المشيمية والشبكية المركزي مع حلقة صبغية.
تغيرات تشبه التهاب الشبكية الصباغي: يحدث تنكس شبكي واسع النطاق.
ضمور العصب البصري: يوجد في الحالات المتقدمة.
تصوير قاع العين الفلوريسيني (FAF): نمط تألق ذاتي منخفض في النقرة وتألق ذاتي زائد عند الحدود.
النوع المتأخر
غالبًا ما تكون قاع العين طبيعيًا: في كثير من الحالات لا تظهر علامات عينية شديدة3, 4).
نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للحبل الشوكي: آفات عالية الإشارة في الحبل الخلفي مميزة4).
آفات المادة البيضاء في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ: تُلاحظ في بعض الحالات المتأخرة3).
اعتلال الشبكية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم: قد يحدث في الحالات الشديدة المصحوبة بمضاعفات كلوية (اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري)2).
تشمل المضاعفات الجهازية الحماض الأيضي، نقص التوتر العضلي، صغر الرأس، اعتلال عضلة القلب (50%)1)، واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري الكلوي (TMA)2).
في النوع المتأخر، يكون الاعتلال البقعي الشديد وتنكس الشبكية نادرًا كما في النوع المبكر، وغالبًا ما تكون قاع العين طبيعيًا3, 4). ومع ذلك، في الحالات الشديدة المصحوبة بمضاعفات كلوية، قد يظهر اعتلال الشبكية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم2). غالبًا ما يكون تحسن الأعراض العصبية جيدًا مع العلاج، ولكن تم الإبلاغ عن حالات بقيت فيها إعاقات بصرية3).
نقص الكوبالامين C هو مرض وراثي جسمي متنحي ناتج عن طفرات في جين MMACHC. تم الإبلاغ عن أكثر من 80 طفرة، ويختلف النمط الظاهري بشكل كبير حسب نوع الطفرة.
فيما يلي تواتر الطفرات الرئيسية والأنماط الظاهرية المقابلة لها.
| الطفرة | التواتر/السلالة | النمط الظاهري الرئيسي |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40-61% · أوروبيون | بداية مبكرة · شديد جدًا |
| c.394C>T | حوالي 20% | نوع متأخر |
| c.609G>A | 48-55% · شرق آسيويون | رضع إلى أطفال |
الطفرات الرئيسية الأخرى:
يوجد أيضًا “epi-cblC” الناتج عن الإسكات اللاجيني لـ MMACHC بسبب طفرة جين PRDX1، مما يسبب حالة ثانوية شبيهة بـ cblC.
تشكل نتائج الفحوصات التي تظهر اضطرابًا استقلابيًا أساس التشخيص.
| عنصر الفحص | النتائج النموذجية | الأهمية |
|---|---|---|
| Hcy البلازما | مرتفع بشكل ملحوظ | فحص |
| MMA في البول | مرتفع | تأكيد انسداد الأيض |
| الفحص الجيني | طفرة MMACHC | تشخيص نهائي |
القيم الرقمية المبلغ عنها: Hcy في البلازما 101.5–1700.5 ميكرومول/لتر2, 3)، MMA في البول 85–802 مليمول/مول3, 4). فيتامين B12 في المصل غالبًا ما يكون طبيعيًا في النوع المتأخر (448–625 بيكوغرام/مل)3, 4).
من المهم التفريق بين نقص B12 الغذائي، وفقر الدم الخبيث، واضطرابات استقلاب cbl الأخرى (مثل cblD وcblF)، ونقص MTHFR3, 4). إن ارتفاع Hcy وارتفاع MMA معًا هو سمة مميزة لـ cblC، بينما ارتفاع Hcy فقط (مع MMA طبيعي) يشير إلى نقص MTHFR وغيره.
نعم. في cblC متأخر الظهور، غالبًا ما يكون مستوى B12 في الدم ضمن النطاق الطبيعي3, 4)، ولا ينبغي استبعاده بناءً على B12 طبيعي فقط. في المرضى الصغار الذين يعانون من أعراض عصبية أو نفسية، يجب قياس Hcy وMMA في البلازما، وإذا كانا مرتفعين، يجب إجراء تحليل جيني لـ MMACHC.
العلاج الرئيسي هو إعطاء هيدروكسي كوبالامين (OH-Cbl) بالحقن، مع العلاج المركب الذي يشمل البيتين، وحمض الفولينيك، وL-كارنيتين.
الإعطاء بالحقن هو الأساس. الجرعة التقريبية: 1 ملغ/يوم أو 0.3 ملغ/كغ/يوم عن طريق الحقن العضلي (IM)4). الجرعات المبلغ عنها:
في حالة متأخرة الظهور لدى بالغ، استخدم Ailliet وآخرون (2022) 25 ملغ/يوم عن طريق الحقن تحت الجلد (SC) وحققوا تحسنًا في الأعراض العصبية3). في حالة Goyne وآخرون (2023)، بدأوا بـ 5 ملغ/يوم IM4). في حالة Hjalmarsson وآخرون (2024) المصحوبة بقصور قلبي حاد، تم إعطاء 30 ملغ/يوم عن طريق الوريد (IV)1).
يعزز إعادة مثيلة الهوموسيستين إلى ميثيونين. الجرعة التقريبية: 250 ملغ/كغ/يوم مقسمة على 3 جرعات4). الجرعات المبلغ عنها: 100 ملغ/كغ/يوم2)، 1 غ × 3 مرات4)، 2-3 غ × 3 مرات1).
هدف العلاج هو خفض MMA وHcy وتطبيع المؤشرات الأيضية. يؤدي العلاج المناسب إلى انخفاض ملحوظ في Hcy:
في حالة شديدة مع TMA كلوي من Akar وآخرين (2024)، عاد Hcy إلى المستوى الطبيعي من 1700.5 إلى 4.6 ميكرومول/لتر بعد بدء العلاج2). في حالة مصحوبة باعتلال عضلة القلب من Hjalmarsson وآخرين (2024)، تحسنت MMA من 97 إلى 8.1 مليمول/مول وHcy من 91 إلى 31.8 ميكرومول/لتر1).
في النوع المتأخر، يكون الاستجابة للعلاج جيدة نسبيًا4)، لكن استعادة الوظيفة البصرية قد تكون محدودة3). في النوع المبكر، حتى مع العلاج المناسب، يصل العديد من المرضى إلى العمى القانوني في سن المراهقة.
في النوع المبكر، حتى مع تحسن المؤشرات الأيضية، غالبًا ما يكون تشخيص الوظيفة البصرية للاعتلال البقعي والتنكس الشبكي سيئًا، وقد تم الإبلاغ عن حالات تصل إلى العمى القانوني في سن المراهقة. في النوع المتأخر، تكون الاستجابة للأعراض العصبية جيدة نسبيًا، لكن ضعف الوظيفة البصرية المتبقي يتحسن بشكل محدود فقط3). قد يؤدي التشخيص المبكر والعلاج المبكر إلى أفضل تشخيص.
يرتبط بروتين MMACHC بمركب الكوبالامين-هابتوكورين (R) في الليزوزوم، ويفصل مجموعة R عن الكوبالامين لإنتاج وسيط كوبالامين مشترك قابل للاستخدام داخل الخلية. ثم يتفرع هذا الوسيط إلى مسارين.
عند تعطل كلا المسارين بسبب فقدان وظيفة MMACHC:
أما بالنسبة لتأثيرات أنسجة العين، فيُعتقد أن ضعف تخليق الجلوتاثيون (GSH) الناتج عن انخفاض الميثيونين يقلل من دفاع الإجهاد التأكسدي للظهارة الصبغية الشبكية (RPE)، مما يساهم في التنكس البقعي. كما يُفترض أن تلف بطانة الأوعية الدموية الناتج عن ارتفاع Hcy يضعف الدورة الدموية الشبكية والمشيمية.
أبلغ Hjalmarssон وآخرون (2024) عن أول حالة في العالم لزرع جهاز المساعدة البطينية الأيسر (LVAD) يليه زراعة القلب في مريض cblC مصاب باعتلال عضلة القلب1). تم دمجه مع العلاج الاستقلابي باستخدام OH-Cbl بجرعة عالية (30 ملغ/يوم وريدي)، والبيتين، وحمض الفولينيك، وL-كارنيتين، مما أدى إلى تحسن المؤشرات الاستقلابية (MMA 97→8.1، Hcy 91→31.8) ونتائج إيجابية.
أظهرت الحالة أن استمرار العلاج الاستقلابي لـ cblC بعد زراعة القلب أمر ضروري1).
أظهرت الدراسات أن بعض حالات النوع المتأخر أو الخفيف قد يتم تفويتها في فحص حديثي الولادة4)، مما يؤكد أهمية قياس Hcy وMMA لدى الشباب الذين يعانون من أعراض عصبية أو نفسية حتى مع مستويات B12 الطبيعية3, 4).
تم الإبلاغ عن “epi-cblC” الناتج عن الإسكات اللاجيني لـ MMACHC بسبب طفرة جين PRDX1. نظرًا لأنه يمكن أن يظهر حالة شبيهة بـ cblC حتى في حالة عدم وجود طفرة جينية، فإن إعادة النظر في خوارزمية التشخيص مطلوبة.
أبلغ Ailliet وآخرون (2022) عن تجربتهم في الكشف المبكر عن متماثل الزيجوت بدون أعراض من خلال فحص العائلة لحالات cblC المتأخرة، وأكدوا على أهمية الفحص النشط للعائلة بعد تشخيص الحالة المؤشرة 3).
