Thiếu hụt cobalamin C (type cblC) là một rối loạn chuyển hóa bẩm sinh của chuyển hóa vitamin B12 (cobalamin) nội bào. Tên chính thức là methylmalonic aciduria và homocystinuria type cblC (OMIM #277400). Đây là type phổ biến nhất, chiếm khoảng 80% tổng số rối loạn chuyển hóa cbl.
Kiểu di truyền là lặn nhiễm sắc thể thường. Nguyên nhân là đột biến gen MMACHC (1p34.2). Protein MMACHC chịu trách nhiệm cho giai đoạn đầu của chuyển hóa cobalamin nội bào, và mất chức năng của nó làm suy giảm tổng hợp cả adenosylcobalamin (AdoCbl) và methylcobalamin (MeCbl).
Tỷ lệ mắc ước tính là 1:100.000 đến 1:200.000 3, 4), nhưng một nghiên cứu tại tỉnh Sơn Đông, Trung Quốc báo cáo tần suất cao 1:3.920. Tại Hoa Kỳ, sàng lọc sơ sinh (NBS) đã trở thành mục tiêu từ đầu những năm 2000 4).
Theo tuổi khởi phát, được chia thành thể khởi phát sớm (trong năm đầu đời, 86-88% tổng số) và thể khởi phát muộn (sau 1 tuổi). Hơn 160 trường hợp khởi phát muộn đã được báo cáo, và hơn 30 trường hợp khởi phát ở người trưởng thành (trên 18 tuổi) 3).
Phát hiện sớm có thể thực hiện qua NBS bằng cách sử dụng chỉ số tăng propionylcarnitine (C3) trong máu. Tuy nhiên, các trường hợp khởi phát muộn hoặc nhẹ có thể bị bỏ sót qua NBS 4), và nếu nghi ngờ lâm sàng dù NBS bình thường, cần xét nghiệm thêm Hcy huyết tương và MMA niệu.
Hình ảnh lâm sàng thay đổi đáng kể tùy theo tuổi khởi phát.
Triệu chứng mắt khởi phát sớm:
Triệu chứng chính khởi phát muộn (ngoài mắt):
Hình ảnh đáy mắt khác biệt rõ rệt giữa thể khởi phát sớm và muộn.
Thể khởi phát sớm
Bệnh hoàng điểm: Dấu hiệu đặc trưng nhất. Có thể xuất hiện từ ngày thứ 35 sau sinh.
Bệnh hoàng điểm dạng mắt bò: Hình thái đặc trưng của teo hắc võng mạc trung tâm kèm vòng sắc tố.
Biến đổi giống viêm võng mạc sắc tố: Xảy ra thoái hóa võng mạc lan rộng.
Teo thị thần kinh: Gặp ở các trường hợp tiến triển.
Chụp huỳnh quang đáy mắt (FAF): Mô hình giảm tự phát huỳnh quang ở trung tâm hoàng điểm và tăng tự phát huỳnh quang ở vùng ranh giới.
Thể khởi phát muộn
Đáy mắt thường bình thường: Nhiều trường hợp không có biểu hiện mắt nghiêm trọng3, 4).
Hình ảnh MRI tủy sống: Tổn thương tăng tín hiệu ở cột sau là đặc trưng4).
Tổn thương chất trắng trên MRI não: Gặp ở một số trường hợp thể khởi phát muộn3).
Bệnh võng mạc tăng huyết áp: Có thể xảy ra ở các trường hợp nặng có biến chứng thận (bệnh vi mạch huyết khối)2).
Các biến chứng toàn thân bao gồm nhiễm toan chuyển hóa, giảm trương lực cơ, đầu nhỏ, bệnh cơ tim (50%)1) và bệnh vi mạch huyết khối thận (TMA)2).
Ở thể khởi phát muộn, bệnh hoàng điểm nặng và thoái hóa võng mạc như thể khởi phát sớm hiếm gặp, và đáy mắt thường bình thường3, 4). Tuy nhiên, ở các trường hợp nặng có biến chứng thận, có thể xuất hiện bệnh võng mạc tăng huyết áp2). Các triệu chứng thần kinh thường cải thiện tốt với điều trị, nhưng đã có báo cáo về trường hợp suy giảm chức năng thị giác tồn dư3).
Thiếu hụt cobalamin C là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến gen MMACHC. Hơn 80 đột biến đã được báo cáo, và kiểu hình thay đổi đáng kể tùy thuộc vào loại đột biến.
Tần suất các đột biến chính và kiểu hình tương ứng được trình bày dưới đây.
| Đột biến | Tần suất/Dòng dõi | Kiểu hình chính |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40-61% · Người gốc Âu | Khởi phát sớm · Nặng nhất |
| c.394C>T | Khoảng 20% | Thể muộn |
| c.609G>A | 48-55% · Người gốc Đông Á | Trẻ sơ sinh đến trẻ em |
Các đột biến chính khác:
Cũng tồn tại “epi-cblC” do sự im lặng biểu sinh của MMACHC gây ra bởi đột biến gen PRDX1, dẫn đến tình trạng thứ phát giống cblC.
Các kết quả xét nghiệm cho thấy bất thường chuyển hóa là trọng tâm của chẩn đoán.
| Hạng mục Xét nghiệm | Kết quả Điển hình | Ý nghĩa |
|---|---|---|
| Hcy Huyết tương | Tăng rõ rệt | Sàng lọc |
| MMA niệu | Tăng cao | Xác nhận tắc nghẽn chuyển hóa |
| Xét nghiệm di truyền | Đột biến MMACHC | Chẩn đoán xác định |
Các giá trị số được báo cáo: Hcy huyết tương 101,5–1700,5 µmol/L2, 3), MMA niệu 85–802 mmol/mol3, 4). Vitamin B12 huyết thanh thường bình thường ở thể khởi phát muộn (448–625 pg/mL)3, 4).
Cần phân biệt với thiếu B12 do chế độ ăn, thiếu máu ác tính, các rối loạn chuyển hóa cbl khác (như cblD, cblF) và thiếu hụt MTHFR3, 4). Sự kết hợp giữa Hcy cao và MMA cao là đặc trưng của cblC, trong khi chỉ Hcy cao (MMA bình thường) gợi ý thiếu hụt MTHFR, v.v.
Có. Ở cblC khởi phát muộn, B12 huyết thanh thường trong khoảng bình thường3, 4), và không nên loại trừ chỉ dựa trên B12 bình thường. Ở bệnh nhân trẻ có triệu chứng thần kinh hoặc tâm thần, cần đo Hcy và MMA huyết tương, nếu cao thì cần phân tích di truyền MMACHC.
Điều trị chính là tiêm hydroxycobalamin (OH-Cbl) đường tiêm, kết hợp với betaine, acid folinic và L-carnitine trong liệu pháp đa thuốc.
Đường tiêm là cơ bản. Liều tham khảo: 1 mg/ngày hoặc 0,3 mg/kg/ngày tiêm bắp (IM)4). Các liều đã được báo cáo:
Trong một trường hợp người lớn khởi phát muộn, Ailliet và cộng sự (2022) đã tiêm dưới da (SC) 25 mg/ngày và cải thiện triệu chứng thần kinh3). Trong trường hợp của Goyne và cộng sự (2023), bắt đầu với 5 mg/ngày IM4). Trong trường hợp của Hjalmarsson và cộng sự (2024) có suy tim nặng, đã tiêm tĩnh mạch (IV) 30 mg/ngày1).
Thúc đẩy quá trình tái methyl hóa homocysteine thành methionine. Liều tham khảo: 250 mg/kg/ngày chia 3 lần4). Các liều đã báo cáo: 100 mg/kg/ngày2), 1 g × 3 lần4), 2-3 g × 3 lần1).
Mục tiêu điều trị là giảm MMA và Hcy và bình thường hóa các chỉ số chuyển hóa. Điều trị thích hợp giúp giảm Hcy rõ rệt:
Trong một trường hợp nặng có TMA thận của Akar và cộng sự (2024), Hcy đã trở về bình thường từ 1.700,5 xuống 4,6 µmol/L sau khi bắt đầu điều trị2). Trong một trường hợp có bệnh cơ tim của Hjalmarsson và cộng sự (2024), MMA cải thiện từ 97 xuống 8,1 mmol/mol và Hcy từ 91 xuống 31,8 µmol/L1).
Ở thể khởi phát muộn, đáp ứng với điều trị tương đối tốt4), nhưng phục hồi chức năng thị giác có thể hạn chế3). Ở thể khởi phát sớm, ngay cả khi điều trị thích hợp, nhiều bệnh nhân đạt đến mù lòa hợp pháp ở tuổi thiếu niên.
Ở thể khởi phát sớm, ngay cả khi các chỉ số chuyển hóa cải thiện, tiên lượng chức năng thị giác cho bệnh lý điểm vàng và thoái hóa võng mạc thường xấu, và đã có báo cáo về các trường hợp mù lòa hợp pháp ở tuổi thiếu niên. Ở thể khởi phát muộn, đáp ứng của các triệu chứng thần kinh với điều trị tương đối tốt, nhưng suy giảm chức năng thị giác còn lại chỉ cải thiện hạn chế3). Chẩn đoán sớm và điều trị sớm có thể mang lại tiên lượng tốt nhất.
Protein MMACHC liên kết với phức hợp cobalamin-haptocorin (R) trong lysosome, tách nhóm R khỏi cobalamin để tạo ra chất trung gian cobalamin chung có thể sử dụng trong tế bào. Chất trung gian này sau đó phân nhánh thành hai con đường.
Khi cả hai con đường bị suy giảm do mất chức năng MMACHC:
Về ảnh hưởng đến mô mắt, suy giảm tổng hợp glutathione (GSH) do giảm methionine được cho là làm giảm khả năng bảo vệ oxy hóa của biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), góp phần gây thoái hóa điểm vàng. Tổn thương nội mô mạch máu do Hcy cao cũng được suy đoán làm suy giảm tuần hoàn võng mạc và màng mạch.
Hjalmarssон và cộng sự (2024) đã báo cáo trường hợp đầu tiên trên thế giới về cấy ghép LVAD (thiết bị hỗ trợ thất trái) và sau đó là ghép tim ở bệnh nhân cblC mắc bệnh cơ tim1). Kết hợp với liệu pháp chuyển hóa OH-Cbl liều cao (30 mg/ngày IV), betaine, acid folinic và L-carnitine, đã cải thiện các chỉ số chuyển hóa (MMA 97→8.1, Hcy 91→31.8) và kết quả tốt.
Trường hợp này cho thấy việc tiếp tục điều trị chuyển hóa cho cblC sau ghép tim là cần thiết1).
Các nghiên cứu chỉ ra rằng một số trường hợp thể khởi phát muộn hoặc nhẹ có thể bị bỏ sót trong sàng lọc sơ sinh4), nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đo Hcy và MMA ở người trẻ tuổi có triệu chứng thần kinh hoặc tâm thần ngay cả khi B12 bình thường3, 4).
“epi-cblC” do sự im lặng biểu sinh của MMACHC do đột biến gen PRDX1 đã được báo cáo. Vì có thể biểu hiện kiểu hình giống cblC ngay cả khi không có đột biến gen, cần xem xét lại thuật toán chẩn đoán.
Ailliet và cộng sự (2022) đã báo cáo kinh nghiệm phát hiện sớm thể đồng hợp tử không triệu chứng thông qua sàng lọc gia đình ở bệnh cblC khởi phát muộn, và nhấn mạnh tầm quan trọng của sàng lọc gia đình tích cực sau khi chẩn đoán chỉ điểm 3).
