Дефицит кобаламина C (тип cblC) — это врожденное нарушение внутриклеточного метаболизма витамина B12 (кобаламина). Полное название — метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия, тип cblC (OMIM #277400). Это самый частый тип среди всех нарушений метаболизма кобаламина, составляющий около 80% случаев.
Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Причина — мутации в гене MMACHC (1p34.2). Белок MMACHC участвует в ранних этапах внутриклеточного метаболизма кобаламина; потеря его функции приводит к нарушению синтеза как аденозилкобаламина (AdoCbl), так и метилкобаламина (MeCbl).
Предполагаемая частота встречаемости составляет от 1:100 000 до 1:200 000 3, 4), однако исследование в китайской провинции Шаньдун сообщило о высокой частоте 1:3 920. В США с начала 2000-х годов это заболевание включено в неонатальный скрининг (NBS) 4).
По возрасту начала выделяют раннюю форму (в течение первого года жизни, 86–88% всех случаев) и позднюю форму (после 1 года). Сообщается о более чем 160 случаях поздней формы и более чем 30 случаях с началом во взрослом возрасте (≥18 лет) 3).
NBS на основе повышенного уровня C3-пропионилкарнитина в крови позволяет выявить заболевание на ранней стадии. Однако поздние или легкие формы могут быть пропущены при скрининге 4); при клиническом подозрении, несмотря на нормальный скрининг, необходимы дополнительные тесты (Hcy в плазме, MMA в моче).
Клиническая картина значительно различается в зависимости от возраста начала заболевания.
Глазные симптомы ранней формы:
Основные симптомы поздней формы (внеглазные):
Данные офтальмоскопии значительно различаются между ранней и поздней формами.
Ранняя форма
Макулопатия: Самый характерный признак. Может появляться с 35-го дня жизни.
Макулопатия типа «бычий глаз»: Характерный рисунок с центральной хориоретинальной атрофией и пигментным кольцом.
Изменения, подобные пигментному ретиниту: Обширная дегенерация сетчатки.
Атрофия зрительного нерва: Наблюдается в запущенных случаях.
Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ) : снижение аутофлюоресценции в фовеа и повышение по краям.
Поздняя форма
Часто нормальное глазное дно : часто без тяжелых глазных проявлений3, 4).
МРТ спинного мозга : характерны гиперинтенсивные очаги в задних столбах4).
МРТ головного мозга: очаги в белом веществе : наблюдаются при некоторых поздних формах3).
Гипертоническая ретинопатия : может возникать при тяжелых случаях с почечными осложнениями (тромботическая микроангиопатия)2).
Системные осложнения включают метаболический ацидоз, мышечную гипотонию, микроцефалию, кардиомиопатию (50%)1) и почечную тромботическую микроангиопатию (ТМА)2).
При поздней форме тяжелая макулопатия и дегенерация сетчатки, как при ранней форме, редки, глазное дно часто нормальное3, 4). Однако при тяжелых случаях с почечными осложнениями может развиться гипертоническая ретинопатия2). Неврологические симптомы часто хорошо поддаются лечению, но описаны случаи с остаточными нарушениями зрения3).
Дефицит кобаламина C — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене MMACHC. Описано более 80 мутаций, фенотип значительно варьирует в зависимости от типа мутации.
Частота основных мутаций и соответствующие фенотипы приведены ниже.
| Мутация | Частота / Происхождение | Основной фенотип |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40–61% у европейцев | Раннее начало, наиболее тяжелая форма |
| c.394C>T | Около 20% | Поздняя форма |
| c.609G>A | 48–55% у восточных азиатов | Младенческий–детский возраст |
Другие основные мутации:
Также существует «epi-cblC», вызванный эпигенетическим сайленсингом MMACHC из-за мутации гена PRDX1, приводящий к вторичному cblC-подобному состоянию.
Лабораторные данные, указывающие на метаболические нарушения, являются основой диагностики.
| Параметр теста | Типичный результат | Значение |
|---|---|---|
| Плазменный Hcy | Значительно повышен | Скрининг |
| ММК в моче | Повышен | Подтверждение метаболического блока |
| Генетическое тестирование | Мутация MMACHC | Окончательный диагноз |
Сообщенные конкретные значения: плазменный Hcy 101,5–1700,5 мкмоль/л2, 3), ММК в моче 85–802 ммоль/моль3, 4). Сывороточный витамин B12 при поздней форме часто в норме (448–625 пг/мл)3, 4).
Важно дифференцировать алиментарный дефицит B12, пернициозную анемию, другие нарушения метаболизма кобаламина (cblD, cblF и др.) и дефицит MTHFR3, 4). Сочетание повышенного Hcy и повышенного MMA характерно для cblC, тогда как только повышенный Hcy (нормальный MMA) указывает на дефицит MTHFR и др.
Да. При cblC с поздним началом сывороточный B12 часто находится в пределах нормы3, 4); нормальный B12 сам по себе не исключает диагноз. У молодых пациентов с неврологическими или психиатрическими симптомами необходимо измерить Hcy и MMA в плазме, и если они повышены, провести генетический анализ гена MMACHC.
Основой лечения является парентеральное введение гидроксокобаламина (OH-Cbl) в сочетании с бетаином, фолиновой кислотой и L-карнитином (политерапия).
Парентеральное введение является стандартом. Ориентировочная доза: 1 мг/сут или 0,3 мг/кг/сут внутримышечно (ВМ)4). Сообщаемые дозы:
Ailliet и соавт. (2022) вводили 25 мг/сут подкожно (ПК) взрослому пациенту с поздним началом, что привело к улучшению неврологических симптомов3). Goyne и соавт. (2023) начинали с 5 мг/сут ВМ4). Hjalmarsson и соавт. (2024) вводили 30 мг/сут внутривенно (ВВ) пациенту с тяжелой сердечной недостаточностью1).
Способствует реметилированию гомоцистеина в метионин. Ориентировочная доза: 250 мг/кг/сут в 3 приема4). Сообщаемые дозы: 100 мг/кг/сут2), 1 г × 3 раза4), 2-3 г × 3 раза1).
Цели лечения — снижение MMA и Hcy и нормализация метаболических показателей. Адекватное лечение приводит к значительному снижению Hcy:
Акар и др. (2024) сообщают о тяжелом случае с почечной ТМА, где Hcy после начала лечения нормализовался с 1700,5 до 4,6 мкмоль/л2). Хьялмарссон и др. (2024) описывают случай с кардиомиопатией, где MMA улучшился с 97 до 8,1 ммоль/моль, а Hcy — с 91 до 31,8 мкмоль/л1).
При поздних формах ответ на лечение относительно хороший4), но восстановление зрительной функции может быть ограниченным3). При ранних формах, несмотря на адекватное лечение, многие пациенты достигают юридической слепоты в подростковом возрасте.
При ранних формах, даже при улучшении метаболических показателей, прогноз зрения при макулопатии и дегенерации сетчатки часто плохой, и сообщается о случаях юридической слепоты в подростковом возрасте. При поздних формах ответ неврологических симптомов на лечение относительно хороший, но остаточные нарушения зрения восстанавливаются лишь ограниченно3). Ранняя диагностика и раннее начало лечения могут обеспечить наилучший прогноз.
Белок MMACHC связывается в лизосоме с комплексом кобаламин-гаптокорин (R), отщепляет R-группу от кобаламина и генерирует общий промежуточный продукт кобаламина, доступный для использования в клетке. Затем этот промежуточный продукт расходится по двум путям.
Когда оба пути нарушены из-за потери функции MMACHC:
Что касается воздействия на ткани глаза, считается, что снижение синтеза глутатиона (GSH) из-за низкого уровня метионина ослабляет защиту от окислительного стресса пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), способствуя макулярной дегенерации. Также предполагается механизм, при котором повреждение эндотелия сосудов из-за высокого уровня Hcy нарушает кровообращение сетчатки и хориоидеи.
Hjalmarssон и соавт. (2024) сообщили о первом в мире случае имплантации LVAD (устройство вспомогательного левого желудочка) с последующей трансплантацией сердца у пациента с cblC и кардиомиопатией1). В сочетании с метаболической терапией высокими дозами OH-Cbl (30 мг/сут в/в), бетаином, фолиновой кислотой и L-карнитином были достигнуты улучшение метаболических показателей (MMA 97→8,1, Hcy 91→31,8) и хороший исход.
Было показано, что продолжение метаболической терапии cblC необходимо даже после трансплантации сердца1).
Было показано, что поздние и легкие формы могут быть пропущены при неонатальном скрининге4), и подчеркивается важность измерения Hcy и MMA у молодых взрослых с неврологическими или психиатрическими симптомами, даже при нормальном уровне B123, 4).
Сообщается об «epi-cblC», возникающем в результате эпигенетического сайленсинга MMACHC из-за мутации гена PRDX1. Даже при отсутствии мутации гена может проявляться фенотип, подобный cblC, что требует пересмотра диагностического алгоритма.
Ailliet и соавт. (2022) сообщили об опыте раннего выявления бессимптомного гомозигота при семейном скрининге позднего cblC, подчеркнув важность активного семейного скрининга после диагностики пробанда 3).
