کمبود کوبالامین C (نوع cblC) یک اختلال مادرزادی متابولیسم داخل سلولی ویتامین B12 (کوبالامین) است. نام رسمی آن متیل مالونیک اسیدوری و هموسیستینوری نوع cblC (OMIM #277400) است. این شایعترین نوع از اختلالات متابولیسم cbl است و حدود 80% موارد را تشکیل میدهد.
الگوی وراثت اتوزومال مغلوب است. علت آن جهش در ژن MMACHC (1p34.2) است. پروتئین MMACHC مسئول مراحل اولیه متابولیسم داخل سلولی کوبالامین است و از دست دادن عملکرد آن منجر به اختلال در سنتز هر دو آدنوزیل کوبالامین (AdoCbl) و متیل کوبالامین (MeCbl) میشود.
بروز تخمینی 1:100,000 تا 1:200,000 گزارش شده است3, 4)، اما مطالعهای در استان شاندونگ چین فراوانی بالای 1:3,920 را نشان داده است. در ایالات متحده، از اوایل دهه 2000، غربالگری نوزادان (NBS) برای این بیماری انجام میشود4).
بر اساس سن شروع، به دو نوع زودرس (در سال اول زندگی، 86-88% موارد) و دیررس (بعد از یک سالگی) تقسیم میشود. بیش از 160 مورد از نوع دیررس و بیش از 30 مورد از نوع بزرگسالی (بالای 18 سال) گزارش شده است3).
تشخیص زودهنگام با استفاده از NBS با نشانگر افزایش پروپیونیل کارنیتین C3 در خون امکانپذیر است. با این حال، موارد دیررس و خفیف ممکن است از غربالگری عبور کنند4)، بنابراین در صورت شک بالینی حتی با غربالگری طبیعی، آزمایشات تکمیلی Hcy پلاسما و MMA ادرار ضروری است.
تصویر بالینی بسته به سن شروع بیماری بسیار متفاوت است.
علائم چشمی نوع زودرس:
علائم اصلی نوع دیررس (خارج چشمی):
یافتههای فوندوس در نوع زودرس و دیررس تفاوت زیادی دارند.
نوع زودرس
ماکولوپاتی: مشخصترین یافته. میتواند از روز 35 پس از تولد ظاهر شود.
ماکولوپاتی گاوچشمی: الگوی مشخص با آتروفی مشیمیه-شبکیه مرکزی و حلقه رنگدانه.
تغییرات شبه رتینیت پیگمانتوزا: دژنراسیون گسترده شبکیه رخ میدهد.
آتروفی عصب بینایی: در موارد پیشرفته دیده میشود.
آنژیوگرافی فلورسین ته چشم (FAF): الگوی خودفلورسانس کم در ناحیه فووآ و خودفلورسانس زیاد در حاشیه.
نوع دیررس
بسیاری از موارد فوندوس طبیعی دارند: اغلب یافتههای چشمی شدید ندارند3, 4).
یافتههای MRI نخاع: ضایعات با سیگنال بالا در طناب خلفی مشخصه است4).
ضایعات ماده سفید در MRI مغز: در برخی از انواع دیررس دیده میشود3).
رتینوپاتی فشار خون بالا: ممکن است در موارد شدید همراه با عوارض کلیوی (میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک) رخ دهد2).
عوارض سیستمیک شامل اسیدوز متابولیک، هیپوتونی، میکروسفالی، کاردیومیوپاتی (۵۰٪)1) و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک کلیوی (TMA)2) شناخته شده است.
در نوع دیررس، ماکولوپاتی شدید و دژنراسیون شبکیه مانند نوع زودرس نادر است و بسیاری از موارد فوندوس طبیعی دارند3, 4). با این حال، در موارد شدید همراه با عوارض کلیوی، رتینوپاتی فشار خون بالا ممکن است رخ دهد2). بهبود علائم عصبی معمولاً به درمان پاسخ خوبی میدهد، اما مواردی از باقی ماندن اختلال بینایی نیز گزارش شده است3).
کمبود کوبالامین C یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن MMACHC است. بیش از ۸۰ جهش گزارش شده است که بسته به نوع جهش، فنوتیپها بسیار متفاوت هستند.
فراوانی جهشهای اصلی و فنوتیپهای مربوطه در زیر نشان داده شده است.
| جهش | فراوانی/تبار | فنوتیپ اصلی |
|---|---|---|
| c.271dupA | 40-61٪ · اروپایی | شروع زودرس · شدیدترین |
| c.394C>T | حدود 20٪ | نوع دیررس |
| c.609G>A | 48-55٪ · آسیای شرقی | شیرخوارگی تا کودکی |
سایر جهشهای اصلی عبارتند از:
همچنین، «epi-cblC» ناشی از خاموشی اپیژنتیک MMACHC به دلیل جهش در ژن PRDX1 وجود دارد که باعث فنوتیپ ثانویه شبه cblC میشود.
یافتههای آزمایشگاهی نشاندهنده اختلال متابولیک محور تشخیص هستند.
| اقلام آزمایش | یافتههای معمول | اهمیت |
|---|---|---|
| Hcy پلاسما | افزایش قابل توجه | غربالگری |
| MMA ادراری | افزایش یافته | تأیید بلوک متابولیک |
| آزمایش ژنتیکی | جهش MMACHC | تشخیص قطعی |
مقادیر عددی گزارششده: پلاسمایی Hcy 101.5 تا 1700.5 µmol/L2, 3)، MMA ادراری 85 تا 802 mmol/mol3, 4). ویتامین B12 سرم اغلب در نوع دیررس در محدوده طبیعی است (448 تا 625 pg/mL)3, 4).
تشخیص افتراقی از کمبود B12 ناشی از رژیم غذایی، کمخونی پرنیشیوز، سایر اختلالات متابولیسم cbl (مانند cblD، cblF) و کمبود MTHFR مهم است 3, 4). ترکیب Hcy بالا و MMA بالا برای cblC مشخصه است، در حالی که فقط Hcy بالا (MMA طبیعی) نشاندهنده کمبود MTHFR و موارد مشابه است.
بله. در cblC با شروع دیررس، B12 سرم اغلب در محدوده نرمال است 3, 4) و نباید تنها با نرمال بودن B12 آن را رد کرد. در بیماران جوان با علائم عصبی یا روانپزشکی، حتماً Hcy و MMA پلاسما اندازهگیری شود و در صورت بالا بودن، آزمایش ژنتیکی برای MMACHC انجام شود.
محور اصلی درمان، تجویز تزریقی هیدروکسیکوبالامین (OH-Cbl) است و درمان ترکیبی با بتائین، فولینیک اسید و ال-کارنیتین انجام میشود.
تجویز تزریقی اساس درمان است. دوز تقریبی: 1 میلیگرم در روز یا 0.3 میلیگرم/کیلوگرم در روز تزریق عضلانی (IM) 4). دوزهای گزارششده:
Ailliet و همکاران (2022) در یک مورد بالغ با شروع دیررس، 25 میلیگرم در روز تزریق زیرجلدی (SC) انجام دادند و بهبود علائم عصبی مشاهده شد 3). Goyne و همکاران (2023) در یک مورد، 5 میلیگرم در روز IM شروع کردند 4). Hjalmarsson و همکاران (2024) در یک مورد با نارسایی شدید قلبی، 30 میلیگرم در روز وریدی (IV) تجویز کردند 1).
باز متیلاسیون هموسیستئین به متیونین را تسریع میکند. دوز تقریبی: 250 میلیگرم/کیلوگرم در روز در سه دوز منقسم 4). دوزهای گزارششده: 100 میلیگرم/کیلوگرم در روز 2)، 1 گرم سه بار در روز 4)، 2-3 گرم سه بار در روز 1).
هدف درمان کاهش MMA و Hcy و نرمالسازی شاخصهای متابولیک است. درمان مناسب منجر به کاهش قابل توجه Hcy میشود:
در مطالعه Akar و همکاران (2024) در یک مورد شدید همراه با TMA کلیوی، Hcy پس از شروع درمان از 1700.5 به 4.6 میکرومول در لیتر نرمال شد 2). در مطالعه Hjalmarsson و همکاران (2024) در یک مورد همراه با کاردیومیوپاتی، MMA از 97 به 8.1 میلیمول در مول و Hcy از 91 به 31.8 میکرومول در لیتر بهبود یافت 1).
در نوع دیررس، پاسخ به درمان نسبتاً خوب است 4)، اما بهبود عملکرد بینایی ممکن است محدود باشد 3). در نوع زودرس، حتی با درمان مناسب، بسیاری از بیماران در نوجوانی به نابینایی قانونی میرسند.
در نوع زودرس، حتی با بهبود شاخصهای متابولیک، پیشآگهی عملکرد بینایی ماکولوپاتی و دژنراسیون شبکیه اغلب ضعیف است و مواردی از نابینایی قانونی در نوجوانی گزارش شده است. در نوع دیررس، پاسخ درمانی علائم عصبی نسبتاً خوب است، اما اختلال عملکرد بینایی باقیمانده فقط به طور محدود بهبود مییابد 3). تشخیص زودهنگام و شروع زودهنگام درمان ممکن است بهترین پیشآگهی را به همراه داشته باشد.
پروتئین MMACHC در لیزوزوم به کمپلکس کوبالامین-هاپتوکورین (R) متصل میشود و گروه R را از کوبالامین جدا میکند و یک واسطه کوبالامین مشترک قابل استفاده در سلول تولید میکند. این واسطه سپس به دو مسیر منشعب میشود.
اگر هر دو مسیر به دلیل از دست دادن عملکرد MMACHC مختل شوند:
از نظر تأثیر بر بافت چشم، تصور میشود که اختلال در سنتز گلوتاتیون (GSH) به دلیل کاهش متیونین، دفاع اکسیداتیو اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه (RPE) را کاهش داده و به دژنراسیون ماکولا کمک میکند. همچنین مکانیسم آسیب اندوتلیال عروقی ناشی از Hcy بالا که گردش خون شبکیه و مشیمیه را مختل میکند، فرضیهسازی شده است.
Hjalmarssон و همکاران (2024) اولین مورد در جهان از کاشت LVAD (دستگاه کمک بطنی چپ) و به دنبال آن پیوند قلب را در یک بیمار cblC مبتلا به کاردیومیوپاتی گزارش کردند1). همراه با درمان متابولیک با دوز بالای OH-Cbl (30 میلیگرم در روز IV)، بتائین، اسید فولینیک و ال-کارنیتین، بهبود شاخصهای متابولیک (MMA 97→8.1، Hcy 91→31.8) و نتیجه مطلوب حاصل شد.
نشان داده شد که ادامه درمان متابولیک برای cblC حتی پس از پیوند قلب ضروری است1).
نشان داده شده است که موارد دیررس و خفیف ممکن است در غربالگری نوزادان (NBS) نادیده گرفته شوند4) و اهمیت اندازهگیری Hcy و MMA در بزرگسالان جوان با علائم عصبی و روانی حتی با B12 طبیعی تأکید شده است3, 4).
«epi-cblC» که در اثر خاموشی اپیژنتیکی MMACHC ناشی از جهش در ژن PRDX1 ایجاد میشود، گزارش شده است. از آنجایی که حتی در صورت عدم وجود جهش ژنی نیز ممکن است فنوتیپ شبه cblC بروز کند، بازنگری در الگوریتم تشخیصی ضروری است.
Ailliet و همکاران (2022) تجربه خود را از تشخیص زودهنگام هموزیگوتهای بدون علامت از طریق غربالگری خانوادگی در cblC دیررس گزارش کردند و بر اهمیت غربالگری فعال خانوادگی پس از تشخیص پروباند تأکید کردند3).
